سنتز، ترشح و تنظیم انسولین

انسولین هورمون اصلی کاهنده گلوکز است که توسط سلول‌های بتای پانکراس ساخته و آزاد می‌شود. این هورمون ابتدا به صورت پیش‌ساز، پره پروانسولین (preproinsulin)، سنتز شده، سپس از طریق پروانسولین (proinsulin) به انسولین بالغ تبدیل می‌شود و در گرانول‌های ترشحی ذخیره می‌گردد. هنگامی که گلوکز خون افزایش می‌یابد، سلول‌های بتا از طریق متابولیسم خود آن را حس کرده و انسولین را به شیوه‌ای کاملاً تنظیم‌شده و دوفازی آزاد می‌کنند که توسط هورمون‌های روده تقویت شده و توسط سیستم عصبی تعدیل می‌گردد.

Definition

سنتز و ترشح انسولین فرآیندی است که طی آن سلول‌های بتای پانکراس انسولین را از پیش‌سازهای آن تولید کرده و در پاسخ به سیگنال‌های مغذی، هورمونی و عصبی، عمدتاً افزایش گلوکز خون، به گردش خون آزاد می‌کنند.

Scope

این موضوع شامل بیوسنتز و پردازش انسولین (پره پروانسولین، پروانسولین، سی-پپتید، انسولین بالغ)، مکانیسم ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز شامل مسیرهای آغازگر و تقویت‌کننده، الگوی دوفازی ترشح، و تنظیم‌کننده‌های هورمونی و عصبی ترشح مانند اینکرتین‌ها می‌شود. این یک گزارش مرجع-آموزشی از فیزیولوژی طبیعی سلول‌های بتا است و راهنمایی بالینی یا دوزبندی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• انسولین چگونه از پره پروانسولین به هورمون بالغ سنتز و پردازش می‌شود؟
• سلول‌های بتا چگونه گلوکز را حس کرده و آن سیگنال را به آزادسازی انسولین تبدیل می‌کنند؟
• چه چیزی مسیر آغازگر را از مسیر تقویت‌کننده ترشح متمایز می‌کند؟
• چرا ترشح انسولین دوفازی است و این الگو چه چیزی را منعکس می‌کند؟
• هورمون‌های اینکرتین و سیستم عصبی چگونه ترشح انسولین را تعدیل می‌کنند؟

Key concepts

• پره پروانسولین و پروانسولین
• سی-پپتید
• کانال‌های پتاسیم حساس به ATP
• ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز
• مسیرهای آغازگر و تقویت‌کننده
• آزادسازی دوفازی انسولین
• اثر اینکرتین (GLP-1, GIP)

Key theories

مسیرهای آغازگر و تقویت‌کننده ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز

متابولیسم گلوکز نسبت ATP/ADP سلول بتا را افزایش می‌دهد، کانال‌های پتاسیم حساس به ATP را می‌بندد، سلول را دپولاریزه می‌کند و کانال‌های کلسیم وابسته به ولتاژ را باز می‌کند (مسیر آغازگر)؛ سپس یک مسیر تقویت‌کننده موازی، ترشح را برای یک سیگنال کلسیم مشخص افزایش می‌دهد و این دو مسیر با هم، میزان و سیر زمانی آزادسازی انسولین را شکل می‌دهند.

Mechanisms

انسولین به صورت پره پروانسولین سنتز می‌شود، در شبکه آندوپلاسمی به پروانسولین شکسته شده و در گرانول‌های ترشحی به انسولین بالغ به همراه سی-پپتید پردازش می‌شود که به طور همزمان ترشح می‌گردند. گلوکز وارد شده به سلول بتا متابولیزه شده و نسبت ATP/ADP را افزایش می‌دهد؛ این امر کانال‌های پتاسیم حساس به ATP را می‌بندد، غشاء را دپولاریزه می‌کند و کانال‌های کلسیم وابسته به ولتاژ را باز می‌کند، و هجوم کلسیم حاصله باعث اگزوسیتوز گرانول‌ها می‌شود. یک مسیر موازی تقویت‌کننده (متابولیک) پاسخ ترشحی را برای یک سیگنال کلسیم مشخص افزایش می‌دهد. ترشح دوفازی است، با یک فاز اول سریع از یک مجموعه گرانول قابل آزاد شدن سریع و به دنبال آن یک فاز دوم پایدار. هورمون‌های اینکرتین مانند GLP-1 و GIP که پس از غذا خوردن از روده آزاد می‌شوند، ترشح وابسته به گلوکز را تقویت می‌کنند (Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007).

Clinical relevance

نقص در ترشح انسولین در دیابت محوری است: اختلال یا از دست رفتن ترشح فاز اول و نارسایی پیشرونده سلول‌های بتا از ویژگی‌های دیابت نوع ۲ است، در حالی که تخریب خودایمنی سلول‌های بتا باعث دیابت نوع ۱ می‌شود. سی-پپتید به عنوان نشانگر تولید انسولین درون‌زا استفاده می‌شود و مسیر اینکرتین کانون اصلی تحقیقات متابولیک است. این مدخل فیزیولوژی ترشحی طبیعی و اساس نارسایی آن را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند، نه برای تشخیص یا درمان (Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008).

History

پس از جداسازی انسولین در دهه ۱۹۲۰، پیش‌ساز آن، پروانسولین، در دهه ۱۹۶۰ کشف شد که چگونگی پردازش هورمون و چگونگی تشکیل سی-پپتید را روشن کرد. مکانیسم حس‌گری گلوکز از طریق کانال‌های پتاسیم حساس به ATP در دهه ۱۹۸۰ تثبیت شد و تمایز بین مسیرهای آغازگر و تقویت‌کننده در حدود سال ۲۰۰۰ رسمی شد و مدل ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز را اصلاح کرد (Henquin, 2000).

Debates

چه چیزی باعث از دست رفتن پیشرونده ترشح انسولین در دیابت نوع ۲ می‌شود؟

قرار گرفتن مزمن در معرض گلوکز و لیپیدهای اضافی (گلوکولیپوتوکسیسیته)، استرس شبکه آندوپلاسمی و سایر آسیب‌ها همگی به عنوان علل نارسایی ترشحی سلول‌های بتا پیشنهاد شده‌اند؛ سهم نسبی و برگشت‌پذیری این مکانیسم‌ها همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

سی-پپتید چیست و چرا اهمیت دارد؟

سی-پپتید قطعه‌ای است که هنگام ساخت انسولین بالغ از پروانسولین جدا می‌شود؛ از آنجایی که به مقدار مساوی با انسولین آزاد می‌شود، به عنوان نشانگری برای میزان انسولین تولیدی توسط سلول‌های بتای خود فرد عمل می‌کند.

چرا انسولین در دو فاز آزاد می‌شود؟

یک فاز اول سریع اولیه نشان‌دهنده آزادسازی یک مجموعه آماده از گرانول‌های انسولین است، و به دنبال آن یک فاز دوم پایدار با بسیج گرانول‌های بیشتر رخ می‌دهد؛ از دست رفتن فاز اول نشانه اولیه اختلال عملکرد سلول‌های بتا است.