مکانیسم عمل انسولین و سیگنال‌دهی گیرنده

انسولین با اتصال به گیرنده انسولین، که یک گیرنده تیروزین کیناز در سطح سلول است، بر سلول‌های هدف خود عمل می‌کند. فعال‌سازی گیرنده یک آبشار سیگنال‌دهی درون‌سلولی را آغاز می‌کند که در عضله و چربی، ناقل گلوکز GLUT4 را به غشای سلولی منتقل می‌کند تا گلوکز را جذب کند، و در کبد تولید گلوکز را سرکوب کرده و ذخیره‌سازی را ترویج می‌دهد. این سیگنال‌ها تغییر وضعیت بدن به حالت آنابولیک و ذخیره‌سازی سوخت را پس از صرف غذا هماهنگ می‌کنند.

Definition

مکانیسم عمل انسولین، زنجیره‌ای از رویدادهای مولکولی است که طی آن اتصال انسولین به گیرنده تیروزین کیناز سطح سلولی خود، آبشارهای سیگنال‌دهی درون‌سلولی، عمدتاً مسیر IRS-PI3K-Akt را فعال می‌کند تا جذب و ذخیره‌سازی گلوکز را تحریک کرده و تولید گلوکز کبدی را سرکوب کند.

Scope

این موضوع شامل گیرنده انسولین و فعالیت تیروزین کیناز آن، پروتئین‌های سوبسترای گیرنده انسولین (IRS)، شاخه PI3K-Akt که اقدامات متابولیکی را واسطه می‌کند، انتقال GLUT4 و جذب گلوکز، و مفهوم مقاومت به انسولین به عنوان سیگنال‌دهی مختل شده است. این یک گزارش آموزشی-مرجع از فیزیولوژی سیگنال‌دهی طبیعی و اختلال آن است، بدون راهنمایی تشخیصی یا درمانی.

Core questions

• گیرنده انسولین چگونه اتصال هورمون را به یک سیگنال درون‌سلولی تبدیل می‌کند؟
• شاخه‌های اصلی شبکه سیگنال‌دهی انسولین کدامند و هر کدام چه کاری انجام می‌دهند؟
• سیگنال‌دهی انسولین چگونه GLUT4 را به غشا منتقل می‌کند تا امکان جذب گلوکز را فراهم کند؟
• انسولین چگونه در کبد، عضله و بافت چربی به طور متفاوتی عمل می‌کند؟
• مقاومت به انسولین در سطح سیگنال‌دهی چه چیزی را نشان می‌دهد؟

Key concepts

• گیرنده انسولین (گیرنده تیروزین کیناز)
• پروتئین‌های سوبسترای گیرنده انسولین (IRS)
• سیگنال‌دهی PI3K-Akt
• انتقال GLUT4
• سنتز گلیکوژن و سرکوب گلوکونئوژنز
• مسیر رشد Ras-MAPK
• مقاومت به انسولین

Key theories

مسیر IRS-PI3K-Akt به عنوان بازوی متابولیکی سیگنال‌دهی انسولین

اتصال انسولین، تیروزین کیناز گیرنده را فعال می‌کند که پروتئین‌های IRS را فسفریله می‌کند؛ اینها PI3K را جذب کرده و Akt را فعال می‌کنند، که گره مرکزی هدایت‌کننده انتقال GLUT4، سنتز گلیکوژن و سرکوب گلوکونئوژنز است، در حالی که یک بازوی جداگانه Ras-MAPK اثرات مرتبط با رشد را واسطه می‌کند.

Mechanisms

انسولین به زیرواحدهای آلفای خارج سلولی گیرنده خود متصل می‌شود و تیروزین کیناز درون‌سلولی زیرواحدهای بتا را فعال می‌کند که خودفسفریله شده و پروتئین‌های سوبسترای گیرنده انسولین (IRS) را فسفریله می‌کنند. IRS فسفریله شده PI3K را جذب می‌کند و سیگنال‌های لیپیدی تولید می‌کند که Akt (PKB) را فعال می‌کنند. Akt اقدامات متابولیکی انسولین را هدایت می‌کند: انتقال وزیکول‌های GLUT4 به غشای پلاسمایی در عضله و چربی برای امکان جذب گلوکز، فعال‌سازی سنتز گلیکوژن، و سرکوب گلوکونئوژنز کبدی. یک شاخه موازی Ras-MAPK اثرات ترویج رشد هورمون را واسطه می‌کند. مقاومت به انسولین نشان‌دهنده انتقال مختل شده از طریق این شبکه است، اغلب در سطح IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

سیگنال‌دهی مختل شده انسولین، تعریف مولکولی مقاومت به انسولین است، که یک ویژگی اصلی دیابت نوع 2، چاقی و سندرم متابولیک است. درک اینکه کدام مراحل در آبشار تحت تأثیر قرار می‌گیرند، چارچوبی را برای محققان فراهم می‌کند تا بیماری‌های متابولیک و عملکرد رویکردهای حساس‌کننده به انسولین را تفسیر کنند. این مدخل سیگنال‌دهی طبیعی و اختلال آن را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست (Samuel & Shulman, 2012).

History

گیرنده انسولین در دهه 1980 به عنوان یک تیروزین کیناز شناسایی شد، و پروتئین‌های آداپتور IRS و آبشار PI3K-Akt در طول دهه 1990 تعریف شدند و نقشه مولکولی عمل انسولین را ایجاد کردند. تشخیص اینکه GLUT4 ناقل گلوکز پاسخ‌دهنده به انسولین است، آبشار سیگنال‌دهی را به جذب گلوکز مرتبط کرد، و کارهای بعدی نقص در این مسیر را به مقاومت به انسولین مرتبط ساخت (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

ضایعه اصلی مقاومت به انسولین در کجا قرار دارد؟

مقاومت به انسولین به طور متفاوتی به مهار سیگنال‌دهی پروگزیمال ناشی از چربی، مسیرهای التهابی، اختلال عملکرد میتوکندری و سایر مکانیسم‌ها نسبت داده شده است؛ اینکه کدام نقص‌ها اولیه در مقابل ثانویه هستند و چگونه در بافت‌های مختلف متفاوتند، همچنان مورد بحث است.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

انسولین چگونه به سلول‌ها در جذب گلوکز کمک می‌کند؟

با فعال کردن یک آبشار سیگنال‌دهی (گیرنده به IRS به PI3K به Akt) که ناقل GLUT4 را به سطح سلول‌های عضلانی و چربی منتقل می‌کند و کانالی برای ورود گلوکز باز می‌کند.

مقاومت به انسولین در سطح مولکولی چیست؟

این یک پاسخ سلولی کاهش یافته به انسولین است که در آن آبشار سیگنال‌دهی پایین‌دست گیرنده، سیگنال را به خوبی منتقل نمی‌کند، بنابراین بافت‌های هدف گلوکز کمتری جذب می‌کنند و کبد خروجی گلوکز را با کارایی کمتری سرکوب می‌کند.