سیگنال‌دهی هیپوکسی و مسیر HIF

سیگنال‌دهی هیپوکسی مسیری است که سلول‌ها از طریق آن کمبود اکسیژن را حس کرده و فیزیولوژی خود را برای بقا و سازگاری بازبرنامه‌ریزی می‌کنند. تنظیم‌کننده‌های اصلی آن فاکتورهای القاکننده هیپوکسی (HIFs) هستند، فاکتورهای رونویسی که پایداری آن‌ها مستقیماً توسط آنزیم‌های وابسته به اکسیژن کنترل می‌شود. هنگامی که اکسیژن فراوان است، زیرواحد HIF-آلفا به سرعت تخریب می‌شود؛ اما وقتی اکسیژن کاهش می‌یابد، پایدار شده و رونویسی ژن‌های مربوط به رگ‌زایی، اریتروپویز و سازگاری متابولیکی را تحریک می‌کند.

Definition

مسیر HIF سیستم انتقال سیگنال حسگر اکسیژن است که در آن هیدروکسیلاسیون پرولیل وابسته به اکسیژن، زیرواحد HIF-آلفا را برای تخریب با واسطه فون هیپل-لینداو در شرایط نرموکسی نشانه گذاری می‌کند، در حالی که هیپوکسی HIF-آلفا را پایدار می‌کند تا با HIF-بتا دایمر شده و رونویسی ژن‌های هموستاز اکسیژن را فعال کند.

Scope

این مدخل مکانیسم مولکولی حسگر اکسیژن را که بر پایه پرولیل هیدروکسیلازها و یوبی‌کویتین لیگاز فون هیپل-لینداو متمرکز است، ساختار و تنظیم HIF-1 و فاکتورهای مرتبط، و برنامه رونویسی سازگاری که آن‌ها کنترل می‌کنند، پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی و مکانیکی در سیگنال‌دهی پاسخ به استرس سلولی است، نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه یک سلول غلظت اکسیژن را به یک پاسخ رونویسی درجه‌بندی شده تبدیل می‌کند؟
• کدام مرحله آنزیمی پایداری HIF را مستقیماً وابسته به اکسیژن مولکولی می‌کند؟
• HIF کدام ژن‌های سازگاری را فعال می‌کند و چگونه آن‌ها هموستاز اکسیژن را بازیابی می‌کنند؟

Key concepts

• فاکتور القاکننده هیپوکسی (HIF-1/HIF-2)
• زیرواحدهای HIF-آلفا و HIF-بتا (ARNT)
• آنزیم‌های دامنه پرولیل هیدروکسیلاز (PHDs)
• یوبی‌کویتین لیگاز فون هیپل-لینداو (VHL)
• عنصر پاسخ به هیپوکسی (HRE)
• القای اریتروپویتین و VEGF
• تغییر متابولیکی گلیکولیتیک

Key theories

هیدروکسیلاسیون پرولیل وابسته به اکسیژن به عنوان حسگر اکسیژن

مدلی که آنزیم‌های پرولیل هیدروکسیلاز از اکسیژن مولکولی به عنوان سوبسترا برای هیدروکسیله کردن پرولین‌های خاص روی HIF-آلفا استفاده می‌کنند و محل شناسایی برای یوبی‌کویتین لیگاز فون هیپل-لینداو را ایجاد می‌کنند؛ از آنجا که این واکنش به اکسیژن نیاز دارد، سرعت هیدروکسیلاسیون در هیپوکسی کاهش می‌یابد و HIF-آلفا پایدار می‌شود.

Mechanisms

در شرایط نرموکسی، آنزیم‌های دامنه پرولیل هیدروکسیلاز از اکسیژن مولکولی و 2-اکسوگلوتارات برای هیدروکسیله کردن باقی‌مانده‌های پرولین حفاظت‌شده در دامنه تخریب وابسته به اکسیژن HIF-آلفا استفاده می‌کنند. پروتئین فون هیپل-لینداو، که بخشی از کمپلکس یوبی‌کویتین لیگاز E3 است، HIF-آلفای هیدروکسیله‌شده را شناسایی کرده و آن را برای تخریب پروتئازومی هدف قرار می‌دهد، بنابراین سطح HIF-آلفا بسیار پایین می‌ماند. هنگامی که اکسیژن کاهش می‌یابد، هیدروکسیلاسیون کند می‌شود، HIF-آلفا از تخریب فرار می‌کند، تجمع می‌یابد، به هسته منتقل شده و با زیرواحد سازنده HIF-بتا دایمر می‌شود. این دایمر به عناصر پاسخ به هیپوکسی متصل شده و یک برنامه گسترده — شامل اریتروپویتین، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، و آنزیم‌های گلیکولیتیک — را فعال می‌کند که تحویل اکسیژن را افزایش داده و متابولیسم را به سمت تولید انرژی مستقل از اکسیژن سوق می‌دهد.

Clinical relevance

سیگنال‌دهی HIF در بیولوژی ایسکمی، کم‌خونی و تومورهای جامد نقش محوری دارد، جایی که مناطق کم‌اکسیژن این مسیر را برای ترویج رگ‌زایی و سازگاری متابولیکی فعال می‌کنند، و جهش ژرم‌لاین VHL باعث سندرم تومور ارثی می‌شود. این مدخل مکانیسم سیگنال‌دهی را برای حمایت از درک این بیولوژی توضیح می‌دهد؛ این مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

History

این مسیر از مطالعه تنظیم اریتروپویتین در اواخر دهه 1980 و اوایل دهه 1990 پدید آمد، زمانی که HIF-1 به عنوان فاکتور متصل‌شونده به عنصر پاسخ به هیپوکسی اریتروپویتین شناسایی شد. مکانیسم حسگر اکسیژن در حدود سال 2001 با کشف اینکه هیدروکسیلاسیون پرولیل وابسته به اکسیژن، HIF-آلفا را به تخریب با واسطه فون هیپل-لینداو مرتبط می‌کند، روشن شد و مشاهدات قبلی در مورد سرکوب‌کننده تومور VHL و هموستاز اکسیژن را یکپارچه ساخت.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

مسیر HIF چگونه اکسیژن را حس می‌کند؟

اکسیژن یک سوبسترای ضروری برای آنزیم‌های پرولیل هیدروکسیلاز است که HIF-آلفا را برای تخریب نشانه گذاری می‌کنند؛ هنگامی که اکسیژن کمیاب است، این آنزیم‌ها به کندی کار می‌کنند، HIF-آلفا دیگر تخریب نمی‌شود و برای فعال کردن ژن‌های سازگار با هیپوکسی تجمع می‌یابد.

HIF پس از پایدار شدن چه کاری انجام می‌دهد؟

HIF-آلفای پایدار شده با HIF-بتا جفت می‌شود و رونویسی ژن‌هایی را فعال می‌کند که تولید گلبول‌های قرمز و رشد رگ‌های خونی را افزایش داده و متابولیسم را به سمت گلیکولیز سوق می‌دهد، که به بافت کمک می‌کند تا با اکسیژن محدود کنار بیاید.