متابولیسم و تنظیم کلسترول

کلسترول یک استرول غشایی ضروری و پیش‌ساز هورمون‌های استروئیدی، اسیدهای صفراوی و ویتامین D است. سطوح سلولی و کلی آن در بدن توسط یک سیستم بازخوردی که سنتز د نوو، جذب با واسطه گیرنده از لیپوپروتئین‌های در گردش و صادرات را متعادل می‌کند، در محدوده مشخصی نگه داشته می‌شود. در این میان، HMG-CoA ردوکتاز به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت و از نظر دارویی محوری عمل می‌کند.

Definition

متابولیسم کلسترول مجموعه یکپارچه‌ای از مسیرها است که سنتز کلسترول (مسیر موالونات از استیل-کوآ، کنترل شده توسط HMG-CoA ردوکتاز)، جذب آن به سلول‌ها از طریق گیرنده‌های LDL، تبدیل آن به اسیدهای صفراوی و استروئیدها، و صادرات آن را کنترل می‌کند. همه اینها توسط بازخورد حسگر استرول هماهنگ می‌شود که سنتز و جذب را برای حفظ یک ذخیره استرولی پایدار تنظیم می‌کند.

Scope

این مدخل مسیر بیوسنتزی از استیل-کوآ به کلسترول، تنظیم HMG-CoA ردوکتاز، سیستم حسگر SREBP-SCAP-INSIG، جذب LDL با واسطه گیرنده، و اصول انتقال معکوس کلسترول را پوشش می‌دهد. این یک مرجع بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی است و راهنمایی در مورد مدیریت سطح کلسترول در افراد ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• مرحله محدودکننده سرعت سنتز کلسترول چیست و چگونه کنترل می‌شود؟
• سلول‌ها چگونه سطوح استرول را حس می‌کنند و سنتز و جذب را بر اساس آن تنظیم می‌کنند؟
• اندوسیتوز با واسطه گیرنده LDL چگونه کلسترول را به سلول‌ها می‌رساند؟
• کلسترول اضافی چگونه از بافت‌های محیطی به کبد بازگردانده می‌شود؟

Key concepts

• مسیر موالونات
• HMG-CoA ردوکتاز (آنزیم محدودکننده سرعت)
• حسگر استرول SREBP، SCAP و INSIG
• گیرنده LDL و اندوسیتوز با واسطه گیرنده
• انتقال معکوس کلسترول و HDL
• سنتز اسید صفراوی و هورمون استروئیدی
• استاتین‌ها به عنوان مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز

Key theories

کنترل بازخوردی کلسترول با واسطه گیرنده

براون و گلدشتاین نشان دادند که سلول‌ها کلسترول را از طریق گیرنده LDL جذب می‌کنند و بار استرولی حاصله با بازخورد، هم سنتز درون‌زا و هم بیان بیشتر گیرنده را سرکوب می‌کند و حلقه هموستاتیک مرکزی تعادل کلسترول را تعریف می‌کند.

سوئیچ حسگر استرول SREBP-SCAP-INSIG

هنگامی که استرول‌های غشایی کاهش می‌یابند، پروتئین اسکورت SCAP، SREBP را از شبکه آندوپلاسمی به دستگاه گلژی برای فعال‌سازی پروتئولیتیک آزاد می‌کند و سنتز کلسترول و اسید چرب را روشن می‌کند؛ افزایش استرول‌ها کمپلکس را از طریق INSIG حفظ کرده و برنامه را خاموش می‌کنند.

Mechanisms

کلسترول از طریق مسیر موالونات ساخته می‌شود: واحدهای استیل-کوآ HMG-CoA را تشکیل می‌دهند که HMG-CoA ردوکتاز آن را به موالونات در مرحله متعهد و محدودکننده سرعت کاهش می‌دهد، و سپس یک سری تراکم‌ها اسکوالن و در نهایت کلسترول را تولید می‌کنند. سلول محتوای استرول خود را از طریق سیستم SCAP-INSIG در شبکه آندوپلاسمی پایش می‌کند: سطوح پایین استرول به SCAP اجازه می‌دهد تا SREBP را به دستگاه گلژی هدایت کند، جایی که پروتئازها فاکتور رونویسی فعال را آزاد می‌کنند که HMG-CoA ردوکتاز و گیرنده LDL را القا می‌کند؛ سطوح بالای استرول کمپلکس را حفظ کرده و همچنین تخریب ردوکتاز را تسریع می‌کند، که بازخورد محکمی را فراهم می‌آورد. سلول‌ها کلسترول اضافی را از طریق اندوسیتوز با واسطه گیرنده LDL به دست می‌آورند، مسیری که براون و گلدشتاین تعریف کردند. کلسترول محیطی اضافی به HDL منتقل شده و برای دفع به صورت اسیدهای صفراوی به کبد بازگردانده می‌شود (انتقال معکوس کلسترول). استاتین‌ها با مهار رقابتی HMG-CoA ردوکتاز عمل می‌کنند، استرول درون سلولی را کاهش داده و در نتیجه گیرنده‌های LDL را افزایش می‌دهند.

Clinical relevance

متابولیسم کلسترول زیربنای زیست‌شناسی آترواسکلروز، هیپرکلسترولمی خانوادگی (ناشی از نقص گیرنده‌های LDL) و مکانیسم داروهای استاتین است و اساس درک تولید اسید صفراوی و هورمون‌های استروئیدی را فراهم می‌کند. این مدخل تنظیم طبیعی و اهداف دارویی را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کند؛ این راهنمایی برای تشخیص یا درمان دیس‌لیپیدمی در هیچ فردی نیست.

History

کنراد بلوخ و فئودور لینن مسیر بیوسنتزی طولانی از استات به کلسترول را در اواسط قرن بیستم ترسیم کردند، کاری که با جایزه نوبل سال ۱۹۶۴ به رسمیت شناخته شد. سپس براون و گلدشتاین مسیر گیرنده LDL و کنترل بازخوردی آن را در دهه‌های ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ تعریف کردند و جایزه نوبل سال ۱۹۸۵ را به دست آوردند، و شناسایی بعدی آنها از سیستم SREBP-SCAP-INSIG حسگر مولکولی استرول را توضیح داد. به موازات آن، کشف اولین استاتین‌ها توسط آکیرا اندو، مهار HMG-CoA ردوکتاز را به درمان تبدیل کرد.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

آنزیم محدودکننده سرعت سنتز کلسترول چیست؟

HMG-CoA ردوکتاز، که HMG-CoA را به موالونات تبدیل می‌کند، آنزیم متعهد و محدودکننده سرعت است؛ این آنزیم هدف داروهای استاتین است و به شدت توسط سطوح استرول سلولی تنظیم می‌شود.

سلول‌ها چگونه از تولید بیش از حد کلسترول جلوگیری می‌کنند؟

یک سیستم حسگر استرول (SCAP-INSIG-SREBP) هم سنتز کلسترول و هم بیان گیرنده LDL را هنگامی که استرول‌های درون سلولی بالا هستند، سرکوب می‌کند و تخریب HMG-CoA ردوکتاز را تسریع می‌بخشد و کنترل بازخوردی را فراهم می‌آورد.