بلوک‌های هاپلوتایپ و سازماندهی ساختاری در سطح جمعیت

هاپلوتایپ مجموعه‌ای از واریانت‌ها است که در یک کروموزوم کنار هم قرار گرفته‌اند و تمایل دارند به صورت یک واحد به ارث برسند. در سراسر ژنوم، این واریانت‌ها به صورت تصادفی چیده نشده‌اند: بخش‌هایی با همبستگی قوی، که بلوک‌های هاپلوتایپ نامیده می‌شوند، با مناطق کوتاه‌تری که نوترکیبی ترکیب‌ها را به هم ریخته است، متناوب هستند. این ساختار بلوک‌مانند، سازماندهی سطح جمعیتی تنوع ژنتیکی است و اساس چگونگی برچسب‌گذاری، استنباط و نگاشت واریانت‌ها به صفات را تشکیل می‌دهد.

Definition

هاپلوتایپ ترکیبی از آلل‌ها در جایگاه‌های پیوسته است که با هم در یک کروموزوم به ارث می‌رسند؛ بلوک‌های هاپلوتایپ قطعات ژنومی هستند که در آنها چند هاپلوتایپ رایج بیشتر کروموزوم‌ها را تشکیل می‌دهند، که نشان‌دهنده عدم تعادل پیوستگی قوی است، و توسط مکان‌های نوترکیبی تاریخی محدود می‌شوند.

Scope

این موضوع هاپلوتایپ‌ها و عدم تعادل پیوستگی (linkage disequilibrium) را پوشش می‌دهد، مشاهده تجربی مبنی بر اینکه ژنوم به بلوک‌هایی از تنوع هاپلوتایپی محدود سازماندهی شده است که توسط مرزهای غنی از نوترکیبی از هم جدا شده‌اند، و اینکه چگونه این ساختار در بین جمعیت‌ها متفاوت است. این موضوع ساختار هاپلوتایپ را به عنوان یک مفهوم ژنومیک جمعیتی مرتبط با نگاشت و منابع مرجع بررسی می‌کند؛ راهنمایی بالینی یا تفسیر اجدادی برای افراد ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• هاپلوتایپ چیست و عدم تعادل پیوستگی (linkage disequilibrium) چیست؟
• چرا تنوع ژنتیکی به بلوک‌هایی با تنوع هاپلوتایپی محدود سازماندهی شده است؟
• نقاط داغ نوترکیبی چگونه مرزهای بلوک را تعریف می‌کنند؟
• ساختار هاپلوتایپ در بین جمعیت‌های انسانی چگونه متفاوت است و چرا برای نگاشت اهمیت دارد؟

Key concepts

• هاپلوتایپ
• عدم تعادل پیوستگی
• بلوک هاپلوتایپ
• SNP برچسب
• نقطه داغ نوترکیبی
• استنباط ژنوتیپ
• ساختار هاپلوتایپ مختص جمعیت

Key theories

ساختار بلوک-هاپلوتایپ ژنوم

ژنوم به بخش‌هایی با عدم تعادل پیوستگی قوی سازماندهی شده است که در آنها تعداد کمی از هاپلوتایپ‌های رایج غالب هستند، و توسط مناطق کوتاهی از نوترکیبی تاریخی از هم جدا شده‌اند، به طوری که چند واریانت برچسب می‌توانند بیشتر تنوع رایج در یک بلوک را پوشش دهند.

Mechanisms

عدم تعادل پیوستگی—یعنی ارتباط غیرتصادفی آلل‌ها در جایگاه‌های نزدیک—به این دلیل ایجاد می‌شود که واریانت‌های روی یک کروموزوم تا زمانی که نوترکیبی آنها را از هم جدا کند، با هم به ارث می‌رسند. نوترکیبی در نقاط داغ (hotspots) متمرکز است، بنابراین قطعات بین نقاط داغ، کراس‌اوورهای تاریخی کمی را انباشته می‌کنند و مجموعه کوچکی از هاپلوتایپ‌های رایج را حفظ می‌کنند، که ساختار بلوکی مشاهده شده به صورت تجربی را تولید می‌کند. در یک بلوک، تعداد انگشت‌شماری از واریانت‌های برچسب (tag variants) می‌توانند جایگزین بقیه شوند، که اساس استنباط ژنوتیپ در برابر یک پانل مرجع است. از آنجا که تاریخچه نوترکیبی، رانش ژنتیکی و دموگرافی در بین جمعیت‌ها متفاوت است، مرزهای بلوک و فراوانی هاپلوتایپ‌ها مختص جمعیت هستند.

Clinical relevance

ساختار هاپلوتایپ چیزی است که نگاشت ارتباط و استنباط را امکان‌پذیر می‌سازد، زیرا یک واریانت برچسب تایپ‌شده می‌تواند نشان‌دهنده واریانت‌های تایپ‌نشده نزدیک در تحقیقات علوم بهداشتی باشد که تنوع ژنتیکی را به صفات مرتبط می‌کند. این مدخل سازماندهی هاپلوتایپ را به عنوان یک مفهوم مرجع ژنومیک جمعیتی توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص فردی، درمان یا تفسیر اجدادی نیست.

Epidemiology

بررسی‌های تجربی، با شروع از گابریل و همکاران، نشان داد که بخش زیادی از ژنوم در بلوک‌های هاپلوتایپ قرار می‌گیرد که در آنها چند هاپلوتایپ رایج بیشتر کروموزوم‌ها را پوشش می‌دهند، با اندازه‌ها و مرزهای بلوک که بر اساس جمعیت متفاوت است و عموماً در جمعیت‌های با تبار آفریقایی کوچک‌تر است، که نشان‌دهنده تاریخچه نوترکیبی عمیق‌تر است. منابع بین‌المللی HapMap و 1000 Genomes این ساختار را در سراسر ژنوم در گروه‌های اجدادی متعدد فهرست‌بندی کردند و پانل‌های مرجع برای برچسب‌گذاری و استنباط را فراهم آوردند.

History

ایده همبستگی تنوع در طول کروموزوم پیش از ژنومیک وجود داشت، اما ساختار سراسر ژنومی آن تنها با نقشه‌های واریانت متراکم قابل اندازه‌گیری شد. گابریل و همکاران بلوک‌های هاپلوتایپ را در سال 2002 توصیف کردند، سپس پروژه بین‌المللی HapMap ساختار هاپلوتایپ را در بین جمعیت‌ها فهرست‌بندی کرد، و پروژه 1000 Genomes هاپلوتایپ‌های مرجع را به توالی کل ژنوم گسترش داد، که در مجموع منابعی را ایجاد کردند که برچسب‌گذاری و استنباط را به یک روال تبدیل کردند.

Debates

بلوک‌های هاپلوتایپ چقدر گسسته هستند؟

بلوک‌ها توصیف مفیدی هستند، اما عدم تعادل پیوستگی به طور پیوسته کاهش می‌یابد و تعاریف بلوک به معیار و آستانه مورد استفاده بستگی دارد، بنابراین اینکه آیا ژنوم واقعاً به بلوک‌های گسسته تقسیم شده است یا پیوستگی از همبستگی را نشان می‌دهد، همچنان موضوع تفسیر است.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

تفاوت بین هاپلوتایپ و ژنوتیپ چیست؟

ژنوتیپ آلل‌هایی را که یک فرد در یک جایگاه حمل می‌کند، بدون مشخص کردن اینکه هر کدام روی کدام کروموزوم قرار دارند، فهرست می‌کند، در حالی که هاپلوتایپ ترکیب آلل‌هایی را که با هم روی یک کروموزوم حرکت می‌کنند، مشخص می‌کند.

چرا ساختار هاپلوتایپ بین جمعیت‌ها متفاوت است؟

جمعیت‌ها در تاریخچه نوترکیبی، رانش ژنتیکی و دموگرافی خود متفاوت هستند، بنابراین اندازه بلوک‌های هاپلوتایپ و فراوانی هاپلوتایپ‌های خاص متغیر است؛ بلوک‌ها عموماً در جمعیت‌هایی با تاریخچه اجدادی عمیق‌تر، مانند جمعیت‌های با تبار آفریقایی، کوتاه‌تر هستند.