عدم تعادل پیوستگی

عدم تعادل پیوستگی (Linkage disequilibrium) به همبستگی غیرتصادفی آلل‌ها در جایگاه‌های مختلف در یک جمعیت اشاره دارد: زمانی که آلل‌های خاص در جایگاه‌های نزدیک، بیشتر یا کمتر از آنچه فراوانی‌های فردی آن‌ها پیش‌بینی می‌کند، با هم رخ می‌دهند. این یک الگوی در سطح جمعیت است که با پیوستگی در سطح خانواده متفاوت است و ویژگی‌ای است که به مطالعات هم‌خوانی در سراسر ژنوم اجازه می‌دهد تا از مجموعه کوچکی از نشانگرها برای برچسب‌گذاری بخش‌های بسیار بزرگ‌تری از ژنوم استفاده کنند.

Definition

عدم تعادل پیوستگی (LD) همبستگی آماری بین آلل‌ها در دو یا چند جایگاه در یک جمعیت است، به طوری که فراوانی یک هاپلوتایپ با حاصل‌ضرب فراوانی‌های آلل‌های تشکیل‌دهنده آن متفاوت است؛ این پدیده با معیارهایی مانند D، D-پرایم و r-squared کمی‌سازی می‌شود.

Scope

این مدخل به تعریف و معیارهای عدم تعادل پیوستگی، نیروهایی که آن را ایجاد و فرسایش می‌دهند، سازماندهی آن در بلوک‌های هاپلوتایپ، و کاربرد آن در نقشه‌برداری هم‌خوانی صفات پیچیده می‌پردازد. این یک موضوع مرجع در ژنتیک جمعیت و پزشکی است، نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• عدم تعادل پیوستگی چه تفاوتی با پیوستگی ژنتیکی دارد؟
• چه عواملی عدم تعادل پیوستگی را ایجاد می‌کنند و چه عواملی آن را از بین می‌برند؟
• چگونه اندازه‌گیری می‌شود و چرا ساختار آن بلوک‌های هاپلوتایپ را تشکیل می‌دهد؟
• مطالعات هم‌خوانی چگونه از عدم تعادل پیوستگی برای یافتن جایگاه‌های بیماری استفاده می‌کنند؟

Key concepts

• هم‌خوانی غیرتصادفی آلل‌ها
• معیارهای LD (D، D-پرایم، r-squared)
• هاپلوتایپ‌ها و بلوک‌های هاپلوتایپ
• نوترکیبی و فروپاشی LD
• SNPهای برچسب‌گذار
• مطالعه هم‌خوانی در سراسر ژنوم (GWAS)

Mechanisms

عدم تعادل پیوستگی زمانی ایجاد می‌شود که یک آلل جدید در یک زمینه کروموزومی خاص ظاهر می‌شود و این دو با هم به ارث می‌رسند، و با تاریخچه جمعیت مانند تنگناهای جمعیتی، آمیختگی، رانش ژنتیکی و انتخاب تقویت می‌شود. نوترکیبی (Recombination) LD را در طول نسل‌ها از بین می‌برد: هرچه دو جایگاه به هم نزدیک‌تر باشند، تعداد کراس‌اورهای بین آن‌ها کمتر است و همبستگی آن‌ها کندتر کاهش می‌یابد، بنابراین LD تمایل دارد برای جایگاه‌های نزدیک بالا باشد و با افزایش فاصله کاهش یابد. این الگو با معیارهایی از جمله D، D-پرایم نرمال‌شده، و ضریب همبستگی r-squared خلاصه می‌شود. به صورت تجربی، ژنوم انسان در بلوک‌های هاپلوتایپ با LD داخلی بالا که توسط نقاط داغ نوترکیبی از هم جدا شده‌اند، سازماندهی شده است، همانطور که توسط Reich و همکاران (2001) مستند شده و به طور سیستماتیک توسط کنسرسیوم بین‌المللی HapMap (2005) نقشه‌برداری شده است. از آنجایی که آلل‌های درون یک بلوک همبسته هستند، چند SNP برچسب‌گذار می‌توانند بیشتر تغییرات را پوشش دهند، که اصلی است که مطالعات هم‌خوانی در سراسر ژنوم برای اسکن کارآمد ژنوم از آن استفاده می‌کنند.

Clinical relevance

عدم تعادل پیوستگی چیزی است که مطالعات هم‌خوانی در سراسر ژنوم را ممکن می‌سازد: یک نشانگر مرتبط لزوماً علّی نیست، بلکه ممکن است صرفاً در LD با واریانت واقعی باشد، بنابراین مکان‌یابی یک واریانت بیماری‌زا نیازمند نقشه‌برداری دقیق در منطقه مرتبط است. این مدخل نحوه تولید و تفسیر چنین شواهدی را توصیف می‌کند و یک پس‌زمینه مرجع است، نه مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی.

History

ایده هم‌خوانی آللی پیش از نشانگرهای مولکولی وجود داشت، اما اهمیت مدرن آن با داده‌های متراکم تغییرات انسانی افزایش یافت. Reich و همکاران (2001) نشان دادند که LD در ژنوم انسان در فواصل قابل توجهی گسترش می‌یابد و ساختار یافته است، کاری که توسط کنسرسیوم بین‌المللی HapMap (2005) که یک نقشه سراسری از تغییرات رایج و ساختار LD آن را ایجاد کرد، تثبیت شد. Slatkin (2008) چگونگی ثبت گذشته تکاملی توسط LD و امکان‌پذیری نقشه‌برداری پزشکی را ترکیب کرد، و بررسی‌هایی مانند Hirschhorn و Daly (2005) نشان دادند که چگونه LD زیربنای مطالعات هم‌خوانی در سراسر ژنوم برای صفات پیچیده است.

Debates

آیا یک هم‌خوانی مبتنی بر LD واریانت علّی را شناسایی می‌کند؟

از آنجایی که مطالعات هم‌خوانی نشانگرهایی را که در LD با واریانت واقعی هستند، به جای خود واریانت، شناسایی می‌کنند، یک هم‌خوانی آماری یک منطقه را مکان‌یابی می‌کند اما به خودی خود ثابت نمی‌کند که کدام واریانت علّی است؛ برای حل این مسئله، نقشه‌برداری دقیق و مطالعه عملکردی لازم است.

ساختار جمعیت چگونه هم‌خوانی را مخدوش می‌کند؟

تفاوت‌های فراوانی آلل بین زیرجمعیت‌ها می‌تواند هم‌خوانی ایجاد کند که شبیه LD با بیماری است، بنابراین برای جلوگیری از یافته‌های کاذب، روش‌هایی که ساختار جمعیت را در نظر می‌گیرند، مورد نیاز است.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

عدم تعادل پیوستگی چه تفاوتی با پیوستگی ژنتیکی دارد؟

پیوستگی به هم‌به‌ارث‌رسیدن جایگاه‌ها در خانواده‌ها در طول یک یا چند نسل اشاره دارد، در حالی که عدم تعادل پیوستگی یک همبستگی در سطح جمعیت از آلل‌ها است که در طول نسل‌های متعدد ایجاد و فرسایش می‌یابد؛ جایگاه‌ها می‌توانند پیوسته باشند اما LD کمی نشان دهند، و بالعکس.

چرا عدم تعادل پیوستگی با فاصله کاهش می‌یابد؟

نوترکیبی در طول نسل‌های متعدد، هم‌خوانی بین آلل‌ها را از بین می‌برد، و از آنجایی که کراس‌اورها بین جایگاه‌های دورتر بیشتر اتفاق می‌افتند، LD معمولاً هرچه دو جایگاه از هم دورتر باشند، ضعیف‌تر است.