همانندسازی DNA و انتشار نشانگر

همانندسازی DNA لحظه بزرگترین چالش برای حافظه اپی‌ژنتیک است: با عبور چنگال همانندسازی، نوکلئوزوم‌ها جابجا می‌شوند، هیستون‌های والدینی بین دو رشته دختری تقسیم می‌شوند، و متیلاسیون DNA به طور موقت نیمه‌متیله می‌شود. اینکه چگونه نشانگرهای کروماتین در طول و پس از همانندسازی کپی یا بازسازی می‌شوند، تعیین می‌کند که آیا وضعیت‌های بیان ژن به نسل بعدی سلول منتقل می‌شوند یا خیر.

Definition

انتشار نشانگر در همانندسازی DNA مجموعه‌ای از فرآیندها است که طی آن متیلاسیون DNA و تغییرات هیستونی به رشته‌های دختری تازه همانندسازی‌شده کپی یا در آن‌ها بازسازی می‌شوند تا وضعیت کروماتین والدینی به ارث برده شود و از بین نرود.

Scope

این موضوع به رویدادهای مولکولی در چنگال همانندسازی و پشت آن می‌پردازد که اطلاعات اپی‌ژنتیک را منتشر می‌کنند: متیلاسیون نگه‌دارنده DNA در جایگاه‌های CpG تازه کپی‌شده، بازیافت و تفکیک هیستون‌های والدینی، و بازسازی تغییرات هیستونی در کروماتین دختری. این یک موضوع مرجع در زیست‌شناسی مولکولی است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه متیلاسیون DNA پس از همانندسازی به رشته جدید در جایگاه‌های نیمه‌متیله کپی می‌شود؟
• چگونه هیستون‌های والدینی بازیافت شده و بین دو رشته دختری توزیع می‌شوند؟
• چگونه تغییرات هیستونی، که به صورت الگو کپی نمی‌شوند، قبل از تقسیم بعدی به چگالی کامل خود بازگردانده می‌شوند؟

Key concepts

• شناسایی CpG نیمه‌متیله
• متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده DNMT1 و UHRF1
• بازیافت و رسوب هیستون
• تفکیک متقارن هیستون‌های والدینی
• بازسازی تغییرات پشت چنگال همانندسازی
• زمان‌بندی همانندسازی و وضعیت کروماتین

Key theories

بذرپاشی بازسازی نشانگر توسط هیستون‌های بازیافتی

هیستون‌های والدینی تغییریافته در همانندسازی به هر دو رشته دختری بازیافت می‌شوند، جایی که به عنوان بذر عمل می‌کنند؛ آنزیم‌های نویسنده نشانگر باقی‌مانده را شناسایی کرده و آن را به هیستون‌های جدید مجاور کپی می‌کنند و الگوی تغییر را بازسازی می‌کنند - مکانیزمی پیشنهادی برای به ارث بردن وضعیت‌های مبتنی بر هیستون که مستقیماً الگوبرداری نمی‌شوند.

Mechanisms

همانندسازی نیمه‌حفاظتی DNA هر جایگاه CpG جدید را نیمه‌متیله باقی می‌گذارد؛ متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده DNMT1، که از طریق UHRF1 (که به DNA نیمه‌متیله متصل می‌شود) جذب می‌شود، الگوی متیلاسیون را به رشته دختری کپی می‌کند. برای هیستون‌ها، نوکلئوزوم‌های والدینی پیش از چنگال همانندسازی حذف می‌شوند و اجزای آن‌ها به هر دو رشته دختری بازیافت می‌شوند، که با هیستون‌های تازه سنتز شده و عمدتاً بدون تغییر مخلوط می‌شوند، که چگالی محلی هر تغییری را به نصف کاهش می‌دهد. ماشین‌آلات مرتبط با رپلیزوم به توزیع تقریباً متقارن هیستون‌های والدینی به دو رشته کمک می‌کنند، و سپس آنزیم‌های نویسنده با استفاده از هیستون‌های بازیافتی به عنوان الگو، تغییرات را بازسازی می‌کنند. نگهداری متیلاسیون DNA و بازسازی هیستون‌ها همراه با همانندسازی، امکان بازسازی وضعیت کروماتین والدینی را قبل از چرخه سلولی بعدی فراهم می‌کند.

Clinical relevance

خطاها در متیلاسیون نگه‌دارنده و مونتاژ کروماتین مرتبط با همانندسازی در رابطه با بی‌ثباتی ژنوم و بیماری مورد بحث قرار می‌گیرند، و این موضوع بخشی از آموزش بنیادی در مورد چگونگی حفظ وفاداری وضعیت‌های کروماتین ارثی است. این موضوع فرآیندهای مولکولی را توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

History

ایده اینکه متیلاسیون DNA می‌تواند در جایگاه‌های نیمه‌متیله کپی شود، زمانی که الگوهای متیلاسیون برای اولین بار توصیف شدند، مطرح شد و با شناسایی فعالیت متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده و بعدها UHRF1 به عنوان خواننده‌ای که DNMT1 را به DNA نیمه‌متیله جذب می‌کند، تأیید شد. به موازات آن، دهه‌ها کار بر روی مونتاژ کروماتین چگونگی بازیافت هیستون‌های والدینی در چنگال همانندسازی را روشن کرد، و مطالعات اخیرتر به چگونگی کنترل توزیع آن‌ها به دو رشته دختری پرداخته‌اند.

Debates

تفکیک هیستون‌های والدینی چقدر متقارن است و آیا برای حافظه اهمیت دارد؟

اینکه آیا هیستون‌های والدینی بازیافتی به طور مساوی به هر دو رشته دختری توزیع می‌شوند، و اینکه عدم تقارن چقدر بر وراثت وضعیت‌های کروماتین تأثیر می‌گذارد، یک سوال فعال است که از طریق اجزای رپلیزوم که بر رسوب هیستون تأثیر می‌گذارند، مورد مطالعه قرار می‌گیرد.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

چگونه متیلاسیون DNA هنگام تقسیم سلول کپی می‌شود؟

پس از همانندسازی، هر جایگاه نیمه‌متیله می‌شود؛ UHRF1 DNA نیمه‌متیله را شناسایی کرده و متیل‌ترانسفراز نگه‌دارنده DNMT1 را جذب می‌کند، که متیلاسیون را به رشته جدید اضافه می‌کند تا با الگوی والدینی مطابقت داشته باشد.

اگر تغییرات هیستونی به صورت الگو کپی نمی‌شوند، چگونه به ارث می‌رسند؟

هیستون‌های والدینی تغییریافته به رشته‌های دختری بازیافت می‌شوند و به عنوان بذر عمل می‌کنند؛ آنزیم‌های نویسنده نشانگرهای باقی‌مانده را شناسایی کرده و آن‌ها را به هیستون‌های جدید مجاور کپی می‌کنند و الگو را قبل از تقسیم بعدی بازسازی می‌کنند.