مطالعات و ارزیابی هم‌ارزی زیستی

مطالعات هم‌ارزی زیستی تعیین می‌کنند که آیا دو محصول دارویی مواجهه سیستمیک قابل مقایسه‌ای را ایجاد می‌کنند و بنابراین می‌توانند قابل تعویض در نظر گرفته شوند. این مطالعات معمولاً یک محصول آزمایشی را با یک محصول مرجع با استفاده از طرح متقاطع مقایسه می‌کنند و هم‌ارزی را به صورت آماری قضاوت می‌کنند: فاصله اطمینان برای نسبت معیارهای مواجهه باید در محدوده از پیش تعریف شده قرار گیرد. این منطق، اساس علمی تأیید داروهای ژنریک و قابلیت تعویض محصولات است.

Definition

مطالعه هم‌ارزی زیستی یک تحقیق فارماکوکینتیک مقایسه‌ای است که بررسی می‌کند آیا سرعت و میزان جذب یک محصول آزمایشی با یک محصول مرجع بیش از حدود از پیش تعریف شده متفاوت است یا خیر، معمولاً با الزامی کردن قرار گرفتن فاصله اطمینان ۹۰% برای نسبت معیارهای مواجهه تبدیل‌شده به لگاریتم در محدوده‌های پذیرفته شده.

Scope

این مدخل به منطق آزمایش هم‌ارزی زیستی، طرح مطالعه متقاطع و معیارهای مواجهه مورد استفاده در آن، روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه و منطق فاصله هم‌ارزی که نتایج آن را هدایت می‌کند، و تمایز بین هم‌ارزی زیستی متوسط، جمعیتی و فردی می‌پردازد. این مدخل، روش‌شناسی ارزیابی را به عنوان یک موضوع مرجع در بیوفارماسیوتیکس و علوم نظارتی بررسی می‌کند، نه به عنوان راهنمای جایگزینی یا تجویز.

Core questions

• چه زمانی می‌توان دو محصول را قابل تعویض اعلام کرد؟
• کدام معیارهای مواجهه و طرح مطالعه برای مقایسه آنها استفاده می‌شود؟
• چگونه روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه به جای تفاوت، هم‌ارزی را اثبات می‌کند؟
• هم‌ارزی زیستی متوسط، جمعیتی و فردی چه تفاوتی با هم دارند؟

Key concepts

• محصول آزمایشی در مقابل محصول مرجع
• طرح متقاطع
• AUC و Cmax تبدیل‌شده به لگاریتم
• فاصله اطمینان ۹۰% و حدود هم‌ارزی
• هم‌ارزی زیستی متوسط، جمعیتی و فردی
• معافیت‌های زیستی (Biowaivers) و سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک

Key theories

چارچوب هم‌ارزی آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه (TOST)

هم‌ارزی تنها در صورتی نتیجه‌گیری می‌شود که هر دو فرضیه یک‌طرفه تفاوت معنی‌دار رد شوند، که با الزامی کردن قرار گرفتن فاصله اطمینان ۹۰% نسبت مواجهه آزمایشی به مرجع به طور کامل در حدود هم‌ارزی از پیش تعریف شده عملیاتی می‌شود؛ این امر سؤال را از تشخیص تفاوت به اثبات شباهت تغییر می‌دهد.

Mechanisms

یک مطالعه هم‌ارزی زیستی معمولاً محصولات آزمایشی و مرجع را به داوطلبان یکسان در یک طرح متقاطع تصادفی تجویز می‌کند، غلظت‌های پلاسما را اندازه‌گیری می‌کند و معیارهای مواجهه را استخراج می‌کند: مساحت زیر منحنی غلظت-زمان برای میزان و حداکثر غلظت برای سرعت. این معیارها به لگاریتم تبدیل شده و با روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه تحلیل می‌شوند، که تنها زمانی هم‌ارزی را نتیجه‌گیری می‌کند که فاصله اطمینان ۹۰% برای نسبت میانگین هندسی آزمایشی به مرجع به طور کامل در فاصله هم‌ارزی پذیرفته شده قرار گیرد. هم‌ارزی زیستی متوسط، مواجهه‌های میانگین را مقایسه می‌کند؛ معیارهای هم‌ارزی زیستی جمعیتی و فردی علاوه بر این، تغییرپذیری و قابلیت تعویض درون‌فردی را نیز در نظر می‌گیرند، اگرچه هم‌ارزی زیستی متوسط همچنان رویکرد استاندارد است. برای برخی داروهای بسیار محلول و بسیار نفوذپذیر، چارچوب‌های معافیت زیستی (biowaiver) مبتنی بر سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک (Biopharmaceutics Classification System) اجازه می‌دهند داده‌های انحلال آزمایشگاهی جایگزین مطالعه درون‌تنی (in vivo) شوند.

Clinical relevance

ارزیابی هم‌ارزی زیستی اساس علمی برای جایگزینی یک محصول ژنریک با یک محصول نوآور و برای تأیید تغییرات فرمولاسیون بدون تکرار آزمایشات بالینی کامل است. این یک چارچوب مرجع برای درک چگونگی اثبات قابلیت تعویض است؛ شواهد در سطح محصول را مشخص می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی جایگزینی یا دوزینگ نیست.

Evidence & guidelines

هم‌ارزی زیستی نظارتی بر روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه که توسط Schuirmann رسمی شده است، با حدود هم‌ارزی متعارف که برای نسبت‌های مواجهه تبدیل‌شده به لگاریتم اعمال می‌شود، متکی است. چن و همکاران ملاحظات نظارتی پشت معیارهای هم‌ارزی زیستی فردی را بیان کردند، در حالی که سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک آمیدون و همکاران زیربنای سیاست معافیت زیستی (biowaiver) است. بررسی داویت و همکاران از دوازده سال داده‌های تأیید ایالات متحده نشان داد که تفاوت‌های مشاهده شده بین محصولات ژنریک و نوآور به طور نزدیکی در اطراف مرجع قرار گرفته‌اند، که عملکرد عملی این چارچوب را نشان می‌دهد.

History

نگرانی از اینکه محصولات اسماً یکسان ممکن است در جذب متفاوت باشند، منجر به ایجاد آزمایش رسمی هم‌ارزی زیستی در اواخر قرن بیستم شد. بیان روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه توسط Schuirmann در سال ۱۹۸۷، روش آماری غالب را به این حوزه بخشید و سؤال را از تشخیص تفاوت به اثبات هم‌ارزی تغییر داد. بحث‌های بعدی در مورد معیارهای هم‌ارزی زیستی جمعیتی و فردی، که توسط چن و همکاران بررسی شد، استاندارد هم‌ارزی زیستی متوسط را اصلاح کرد اما جایگزین آن نشد، و سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک بعدها امکان معافیت‌های زیستی (biowaivers) را برای داروهای مناسب فراهم کرد.

Debates

آیا هم‌ارزی زیستی متوسط کافی است یا معیارهای فردی نیز لازم است؟

هم‌ارزی زیستی متوسط مواجهه‌های میانگین را مقایسه می‌کند اما به طور مستقیم به قابلیت تعویض درون‌فردی یا تفاوت‌ها در تغییرپذیری نمی‌پردازد؛ معیارهای هم‌ارزی زیستی فردی و جمعیتی برای پوشش این موارد پیشنهاد شدند، با این حال پیچیدگی‌هایی را اضافه می‌کنند و جایگزین استاندارد هم‌ارزی زیستی متوسط نشده‌اند.

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

هم‌ارز زیستی بودن دو محصول به چه معناست؟

به این معنی است که سرعت و میزان جذب آنها به اندازه‌ای مشابه است که فاصله اطمینان برای نسبت معیارهای مواجهه آنها در حدود هم‌ارزی از پیش تعریف شده قرار می‌گیرد و این نتیجه‌گیری را تأیید می‌کند که آنها مواجهه سیستمیک قابل مقایسه‌ای را ایجاد می‌کنند.

چرا داده‌های هم‌ارزی زیستی به لگاریتم تبدیل شده و با آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه تحلیل می‌شوند؟

معیارهای مواجهه ضربی و تقریباً لگاریتم-نرمال هستند، بنابراین تبدیل لگاریتمی تحلیل را پایدار می‌کند، و روش آزمون‌های یک‌طرفه دوگانه برای اثبات هم‌ارزی در محدوده‌ها طراحی شده است، نه صرفاً برای تشخیص تفاوت.