مهارکنندههای آنتیکولیناستراز
داروهای آنتیکولیناستراز یا مهارکنندههای کولیناستراز، عواملی هستند که آنزیم استیلکولیناستراز (و در برخی موارد بوتیریلکولیناستراز) را مهار میکنند و با کاهش تجزیه استیلکولین، غلظت آن را در سیناپسهای کولینرژیک افزایش داده و طولانیتر میکنند. از آنجایی که این داروها به جای فعالسازی مستقیم گیرندهها، انتقال کولینرژیک درونزا را تقویت میکنند، به عنوان کولینومیمتیکهای غیرمستقیم عمل میکنند. این دسته شامل مهارکنندههای برگشتپذیر است که به صورت درمانی استفاده میشوند و مهارکنندههای غیرقابل برگشت ارگانوفسفره که در سمشناسی اهمیت مرکزی دارند.
Definition
داروهای آنتیکولیناستراز مهارکنندههای استیلکولیناستراز (و گاهی بوتیریلکولیناستراز) هستند که هیدرولیز استیلکولین را کند میکنند، در نتیجه غلظت سیناپسی آن را افزایش داده و به طور غیرمستقیم انتقال کولینرژیک را تقویت میکنند.
Scope
این مدخل به مکانیسم مهار کولیناستراز، تمایز بین مهارکنندههای برگشتپذیر (مانند فیزوستیگمین، نئوستیگمین، پیریدوستیگمین و عوامل با اثر مرکزی مانند دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین) و مهارکنندههای غیرقابل برگشت ارگانوفسفره، و تقویت ناشی از آن در سیگنالدهی کولینرژیک در محلهای موسکارینی و نیکوتینی میپردازد. این مدخل هم دسته درمانی و هم همتای سمشناختی آن را در سطح مفهومی، بدون ارائه دوز یا راهنمایی درمانی فردی، بررسی میکند.
Core questions
- آیا مهارکننده برگشتپذیر است یا غیرقابل برگشت، و چگونه این امر مدت زمان عمل و بهبودی را تعیین میکند؟
- آیا عامل به سیستم عصبی مرکزی نفوذ میکند، و چگونه این امر تعیین میکند که اثرات آن محیطی است یا مرکزی؟
- چگونه همان مکانیسمی که زیربنای استفاده درمانی است، مسمومیت با ارگانوفسفات را نیز توجیه میکند؟
Key concepts
- استیلکولیناستراز و بوتیریلکولیناستراز
- مهار برگشتپذیر در مقابل مهار غیرقابل برگشت
- مهارکنندههای کاربامات (فیزوستیگمین، نئوستیگمین، پیریدوستیگمین)
- مهارکنندههای با اثر مرکزی (دونپزیل، ریواستیگمین، گالانتامین)
- مهارکنندههای ارگانوفسفره و پیری آنزیم
- عمل کولینومیمتیک غیرمستقیم (تقویتکننده استیلکولین)
Mechanisms
استیلکولیناستراز به طور معمول با هیدرولیز استیلکولین در شکاف سیناپسی، سیگنالدهی کولینرژیک را خاتمه میدهد. داروهای آنتیکولیناستراز جایگاه فعال آنزیم را اشغال یا تغییر میدهند، هیدرولیز را کند میکنند و اجازه میدهند استیلکولین تجمع یابد و برای مدت طولانیتری در هر دو گیرنده موسکارینی و نیکوتینی عمل کند. مهارکنندههای برگشتپذیر، از جمله کارباماتها مانند نئوستیگمین و عوامل نفوذکننده به سیستم عصبی مرکزی مانند دونپزیل، به مرور زمان از آنزیم جدا میشوند. مهارکنندههای غیرقابل برگشت ارگانوفسفره یک پیوند کووالانسی تشکیل میدهند که پس از فرآیندی به نام پیری (aging)، اساساً دائمی میشود و منجر به افزایش طولانیمدت و بالقوه تهدیدکننده حیات کولینرژیک میشود (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).
Clinical relevance
مهارکنندههای کولیناستراز در چندین زمینه توصیف شده در ادبیات، از جمله درمان علامتی بیماری آلزایمر (Birks, 2006) و معکوس کردن برخی بلوکهای عصبی-عضلانی ظاهر میشوند، در حالی که همین مکانیسم زیربنای مسمومیت با ارگانوفسفات و کاربامات در سمشناسی است (Eddleston et al., 2008). این مدخل مکانیسم مشترک را برای اهداف آموزشی توضیح میدهد و مبنایی برای دوزبندی یا تصمیمات درمانی فردی نیست.
Epidemiology
مسمومیت حاد با آفتکشهای ارگانوفسفره، که از طریق مهار غیرقابل برگشت کولیناستراز عمل میکند، به عنوان یک عامل اصلی مرگ و میر ناشی از مسمومیت در سراسر جهان توصیف شده است، با بار سنگین به ویژه در مناطق کشاورزی کشورهای با درآمد پایین و متوسط (Eddleston et al., 2008).
Evidence & guidelines
شواهد حاصل از مرور سیستماتیک به دسته مهارکنندههای کولیناستراز در بیماری آلزایمر میپردازد و پیامدهای شناختی و کلی را بررسی میکند (Birks, 2006)، در حالی که مدیریت مسمومیت با ارگانوفسفات در مرورهای بالینی خلاصه شده است (Eddleston et al., 2008). مکانیسم زیربنایی بر کارهای کلاسیک در مورد انتقال کولینرژیک (Dale, 1934) استوار است و در مراجع استاندارد فارماکولوژی تثبیت شده است (Brunton et al., 2018).
History
فیزوستیگمین، یک آلکالوئید از دانه کالابار، نمونه اولیه مهارکننده برگشتپذیر کولیناستراز بود و به تثبیت مفهوم عمل کولینومیمتیک غیرمستقیم کمک کرد. سنتز ترکیبات ارگانوفسفره در اواسط قرن بیستم هم مهارکنندههای قوی غیرقابل برگشت مورد استفاده به عنوان آفتکشها و هم درک سمشناختی بحران کولینرژیک را به ارمغان آورد، در حالی که دهههای بعدی مهارکنندههای برگشتپذیر با اثر مرکزی را معرفی کردند که برای اختلالات شناختی مورد بررسی قرار گرفتند (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).
Debates
- فایده بالینی مهارکنندههای کولیناستراز در بیماری آلزایمر چقدر معنیدار است؟
- شواهد حاصل از مرور سیستماتیک اثرات قابل اندازهگیری بر معیارهای شناختی و کلی را نشان میدهد، اما اندازه و اهمیت بالینی این فایده، در تعادل با عوارض جانبی، همچنان موضوع بحث مداوم در ادبیات است.
Key figures
- Henry Hallett Dale
- Michael Eddleston
Related topics
Seminal works
- dale-1934
- eddleston-2008
- birks-2006
Frequently asked questions
- چرا مهارکنندههای کولیناستراز را کولینومیمتیکهای غیرمستقیم مینامند؟
- آنها خود گیرندههای کولینرژیک را فعال نمیکنند؛ بلکه آنزیمی را که استیلکولین را تجزیه میکند، مهار میکنند، به طوری که استیلکولین خود بدن تجمع یافته و اثرات کولینرژیک تقویتشدهای ایجاد میکند.
- تفاوت بین مهارکنندههای برگشتپذیر و غیرقابل برگشت کولیناستراز چیست؟
- مهارکنندههای برگشتپذیر به طور موقت به آنزیم متصل میشوند و طی چند دقیقه تا چند ساعت جدا میشوند، در حالی که مهارکنندههای غیرقابل برگشت ارگانوفسفره یک پیوند کووالانسی تشکیل میدهند که پس از پیری، آنزیم را اساساً به طور دائمی غیرفعال میکند تا زمانی که آنزیم جدید سنتز شود.