آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II

آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II که معمولاً مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs) نامیده می‌شوند، با مسدود کردن گیرنده نوع ۱ آنژیوتانسین II (AT1) فشار خون را کاهش می‌دهند. این داروها یک گام پایین‌تر از مهارکننده‌های ACE عمل می‌کنند و از انقباض عروق و ترشح آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II جلوگیری می‌کنند، صرف نظر از اینکه پپتید چگونه تولید شده است، بدون اینکه برادی‌کینین را افزایش دهند.

Definition

آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II داروهایی هستند که به طور انتخابی گیرنده نوع ۱ آنژیوتانسین II (AT1) را مسدود می‌کنند و از اعمال اثرات تنگ‌کننده عروق و تحریک‌کننده آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II جلوگیری کرده و در نتیجه فشار خون را کاهش می‌دهند.

Scope

این مدخل به مسدودسازی سیستم رنین-آنژیوتانسین در سطح گیرنده، تفاوت ARBها با مهارکننده‌های ACE در مکانیسم و تحمل‌پذیری، و شواهد کارآزمایی برای پیامدهای قلبی عروقی و کلیوی می‌پردازد. این یک منبع مرجع در مورد فارماکولوژی است، نه یک راهنمای تجویز.

Core questions

• مسدود کردن گیرنده AT1 چه تفاوتی با مهار آنزیم مبدل آنژیوتانسین دارد؟
• چرا ARBها معمولاً سرفه مرتبط با مهارکننده‌های ACE را ایجاد نمی‌کنند؟
• شواهد پیامد برای ARBها در فشار خون بالا و نفروپاتی دیابتی چه چیزی را نشان می‌دهد؟

Key concepts

• گیرنده نوع ۱ آنژیوتانسین II (AT1)
• مسدودسازی رنین-آنژیوتانسین در سطح گیرنده در مقابل سطح آنزیم
• عملکرد مستقل از برادی‌کینین
• سرکوب آلدوسترون
• محافظت کلیوی در نفروپاتی دیابتی
• سیگنال‌دهی بدون مهار گیرنده AT2

Mechanisms

آنژیوتانسین II عمدتاً از طریق گیرنده AT1 عمل می‌کند تا باعث انقباض عروق شریانی، ترشح آلدوسترون و احتباس سدیم شود. ARBها این گیرنده را مسدود می‌کنند، بنابراین اثرات پایین‌دستی آنژیوتانسین II مهار می‌شود، صرف نظر از اینکه پپتید توسط ACE یا از طریق مسیرهای جایگزین تشکیل شده باشد. از آنجا که آنها در سطح گیرنده و نه بر روی آنزیم تبدیل‌کننده عمل می‌کنند، ARBها تجزیه برادی‌کینین را مختل نمی‌کنند و بنابراین به ندرت سرفه خشک مشاهده شده با مهارکننده‌های ACE را ایجاد می‌کنند. با مسدود کردن AT1، ممکن است آنژیوتانسین II آزاد بماند تا بر روی گیرنده AT2 عمل کند. همانند مهارکننده‌های ACE، کاهش سیگنال‌دهی AT1 تون شریانچه وابران در کلیه را کاهش می‌دهد که به محافظت کلیوی در بیماری‌های پروتئینوری کمک می‌کند.

Clinical relevance

ARBها یک دسته اصلی برای مطالعه فارماکولوژی رنین-آنژیوتانسین هستند و در موارد فشار خون بالا، نارسایی قلبی و بیماری کلیوی دیابتی مورد بررسی قرار می‌گیرند، اغلب به عنوان جایگزینی برای مهارکننده‌های ACE در صورت بروز سرفه یا عدم تحمل. این مدخل یک مرجع آموزشی در مورد مکانیسم و شواهد آنها است و دوز یا توصیه‌های فردی را ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

دستورالعمل‌ها ARBها را به عنوان یک دسته ضد فشار خون خط اول در کنار مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های کانال کلسیم و دیورتیک‌ها در نظر می‌گیرند و معمولاً ترکیب ARB با مهارکننده ACE را توصیه نمی‌کنند. کارآزمایی RENAAL نشان داد که لوزارتان پیامدهای کلیوی را در نفروپاتی دیابتی نوع ۲ کاهش می‌دهد، کارآزمایی LIFE مزایای قلبی عروقی رژیم مبتنی بر لوزارتان را در مقایسه با آتنولول در فشار خون بالا همراه با هیپرتروفی بطن چپ نشان داد، و ONTARGET ثابت کرد که یک ARB با یک مهارکننده ACE قابل مقایسه است در حالی که ترکیب آنها خطر را بدون فایده افزایش می‌دهد.

History

لوزارتان، که در دهه ۱۹۹۰ معرفی شد، اولین آنتاگونیست گیرنده AT1 غیرپپتیدی فعال خوراکی بود و پس از آن سایر سارتان‌ها معرفی شدند. توسعه آنها یک جایگزین انتخابی گیرنده برای مهار ACE ارائه داد و کارآزمایی‌های پیامد بعدی نقش آنها را در فشار خون بالا، نفروپاتی و نارسایی قلبی تعریف کردند.

Debates

آیا ARBها و مهارکننده‌های ACE قابل تعویض هستند و آیا باید با هم ترکیب شوند؟

ARBها و مهارکننده‌های ACE پیامدهای قلبی عروقی تقریباً مشابهی تولید می‌کنند، با این تفاوت که ARBها از نظر سرفه تحمل‌پذیری بهتری دارند؛ با این حال، ONTARGET نشان داد که ترکیب این دو دسته عوارض جانبی را بدون بهبود پیامدها افزایش می‌دهد، بنابراین مسدودسازی دوگانه معمولاً توصیه نمی‌شود.

Seminal works

• brenner-2001
• dahlof-2002
• ontarget-2008

Frequently asked questions

چرا ARBها کمتر از مهارکننده‌های ACE باعث سرفه می‌شوند؟

ARBها گیرنده آنژیوتانسین II را مسدود می‌کنند نه آنزیم تبدیل‌کننده را، بنابراین سطح برادی‌کینین را افزایش نمی‌دهند و تجمع برادی‌کینین مکانیسمی است که تصور می‌شود باعث سرفه ناشی از مهارکننده‌های ACE می‌شود.

آیا ARBها و مهارکننده‌های ACE یک سیستم را هدف قرار می‌دهند؟

بله، هر دو سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می‌کنند، اما در نقاط مختلف: مهارکننده‌های ACE تشکیل آنژیوتانسین II را کاهش می‌دهند، در حالی که ARBها عملکرد آن را در گیرنده AT1 مسدود می‌کنند.