ناهمگونی جایگاهی (ژنتیکی)

ناهمگونی جایگاهی (ژنتیکی) وضعیتی است که در آن جهش‌ها در ژن‌های مختلف می‌توانند هر یک باعث ایجاد یک اختلال بالینی مشابه شوند. بنابراین، یک بیماری قابل تشخیص مشابه ممکن است ناشی از نقص در هر یک از چندین جایگاه متمایز باشد، اغلب به این دلیل که آن ژن‌ها در یک مسیر یا ساختار مشترک عمل می‌کنند.

Definition

ناهمگونی جایگاهی (شکلی از ناهمگونی ژنتیکی) تولید یک اختلال مشابه یا از نظر بالینی مشابه توسط جهش‌ها در دو یا چند جایگاه ژنتیکی مختلف است، برخلاف ناهمگونی آللی، که در آن واریانت‌ها در یک ژن واحد قرار دارند.

Scope

این مدخل ناهمگونی جایگاهی را تعریف می‌کند، آن را با ناهمگونی آللی مقایسه می‌کند، توضیح می‌دهد که چرا از مسیرهای بیولوژیکی مشترک ناشی می‌شود، و پیامدهای آن را برای نقشه‌برداری و آزمایش ژن‌ها بیان می‌کند. این یک موضوع مفهومی در اختلالات تک‌ژنی است و راهنمای بالینی نیست.

Core questions

• چگونه جهش‌ها در ژن‌های مختلف می‌توانند باعث یک بیماری مشابه شوند؟
• ناهمگونی جایگاهی چه تفاوتی با ناهمگونی آللی دارد؟
• چرا ژن‌ها در یک مسیر مشترک به یک فنوتیپ همگرا می‌شوند؟
• ناهمگونی جایگاهی برای نقشه‌برداری و آزمایش ژن‌ها چه معنایی دارد؟

Key concepts

• چندین ژن بیماری‌زا برای یک فنوتیپ
• مسیرها و کمپلکس‌های بیولوژیکی مشترک
• تمایز از ناهمگونی آللی
• پیچیدگی‌ها برای نقشه‌برداری پیوستگی
• همگرایی فنوتیپی

Mechanisms

هنگامی که چندین محصول ژنی در یک مسیر، اندامک یا ساختار همکاری می‌کنند، اختلال در هر یک از آن‌ها می‌تواند عملکرد مشترک را مختل کرده و یک فنوتیپ مشابه ایجاد کند که منجر به ناهمگونی جایگاهی می‌شود. این همگرایی دلیلی است که یک تشخیص بالینی واحد می‌تواند با بسیاری از ژن‌های عامل مطابقت داشته باشد. رتینیت پیگمانتوزا، که توسط هارتونگ و همکارانش بررسی شده است، یک مثال کلاسیک است، که در آن بیماری ناشی از جهش در تعداد زیادی از ژن‌های مؤثر بر عملکرد گیرنده‌های نوری است. ناهمگونی جایگاهی از نظر تاریخی تلاش‌ها برای نقشه‌برداری ژن‌های بیماری را از طریق پیوستگی پیچیده کرده است، زیرا تجمیع خانواده‌ها با تشخیص یکسان اما جایگاه‌های عامل متفاوت، سیگنال را رقیق می‌کند. چارچوب ویلکی در مورد مکانیسم جهش این موضوع را با نشان دادن اینکه واریانت‌های ژن‌های مختلف می‌توانند از طریق مسیرهای عملکردی قابل مقایسه عمل کنند، تکمیل می‌کند.

Clinical relevance

ناهمگونی جایگاهی دلیلی است که تشخیص علت مولکولی یک اختلال بالینی تعریف شده ممکن است نیاز به آزمایش ژن‌های زیادی داشته باشد، اغلب از طریق پنل‌های ژنی یا توالی‌یابی گسترده‌تر. این موضوع در اینجا برای توضیح پیچیدگی ژن-بیماری ارائه شده است و مبنایی برای انتخاب آزمایش‌ها یا مدیریت هیچ فردی نیست.

History

همانطور که خانواده‌های دارای تشخیص‌های مشترک در دهه‌های 1980 و 1990 نقشه‌برداری شدند، مشخص شد که یک اختلال بالینی می‌تواند در مکان‌های کروموزومی مختلف در خانواده‌های مختلف نقشه‌برداری شود، که ناهمگونی جایگاهی را به عنوان یک پدیده شناخته شده تثبیت کرد. رتینیت پیگمانتوزا به یک مثال برجسته تبدیل شد زیرا چندین ژن عامل شناسایی شدند، و فهرست‌بندی سری‌های فنوتیپ در OMIM ناهمگونی جایگاهی را به یک ملاحظه استاندارد در ژنتیک بالینی تبدیل کرد.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

ناهمگونی جایگاهی چه تفاوتی با ناهمگونی آللی دارد؟

ناهمگونی جایگاهی به این معنی است که ژن‌های مختلف باعث یک اختلال مشابه می‌شوند؛ ناهمگونی آللی به این معنی است که جهش‌های مختلف در یک ژن باعث آن می‌شوند.

چرا ناهمگونی جایگاهی نقشه‌برداری ژن را دشوارتر می‌کند؟

اگر خانواده‌هایی با تشخیص یکسان در واقع ژن‌های عامل متفاوتی داشته باشند، ترکیب آن‌ها در یک تحلیل پیوستگی، سیگنال‌های جایگاه‌های مختلف را مخلوط می‌کند و می‌تواند مکان واقعی را مبهم کند.