Inactivación del cromosoma X (Lyonización)

La inactivación del cromosoma X, a menudo denominada lyonización en honor a su descubridora Mary Lyon, es el proceso de desarrollo por el cual uno de los dos cromosomas X en cada célula de una mamífera es silenciado transcripcionalmente. Debido a que la elección de qué cromosoma X inactivar suele ser aleatoria y luego se hereda clonalmente, las mamíferas se convierten en mosaicos funcionales de dos poblaciones celulares, y la dosis génica ligada al cromosoma X se equilibra con la de los machos XY.

Definition

La inactivación del cromosoma X (lyonización) es el proceso por el cual un cromosoma X en cada célula somática de una mamífera es silenciado de forma estable al principio del desarrollo, de modo que cada célula expresa genes ligados al cromosoma X de un solo cromosoma X y la dosis se compensa en relación con los machos.

Scope

Este tema cubre la justificación de la compensación de dosis para la inactivación del cromosoma X, la elección aleatoria versus la impronta del cromosoma X inactivo, el momento del silenciamiento durante el desarrollo, el mantenimiento clonal y el mosaicismo resultante, y el concepto de sesgo. La maquinaria detallada de XIST y la cromatina se tratan en el tema complementario sobre los mecanismos de silenciamiento del cromosoma X; aquí el enfoque es el principio y sus consecuencias.

Core questions

• ¿Por qué las mamíferas necesitan inactivar un cromosoma X?
• ¿Cómo se toma la decisión de qué cromosoma X silenciar y cuándo?
• ¿Cómo se mantiene el estado inactivo a través de las divisiones celulares subsiguientes?
• ¿Qué es el sesgo de la inactivación del cromosoma X y por qué es importante?

Key concepts

• Compensación de dosis
• Inactivación del cromosoma X aleatoria versus con impronta
• Conteo y elección
• Mantenimiento clonal del estado inactivo
• Mosaicismo funcional
• Inactivación sesgada del cromosoma X
• Corpúsculo de Barr (cromosoma X inactivo condensado)

Key theories

Hipótesis de Lyon

Lyon propuso que al principio del desarrollo femenino, un cromosoma X se inactiva al azar, que la elección es fija y se propaga clonalmente, y que las hembras son, por lo tanto, mosaicos en los que algunas células expresan el cromosoma X materno y otras el paterno.

Mechanisms

Al principio de la embriogénesis femenina, las células cuentan sus cromosomas X en relación con los autosomas y seleccionan un cromosoma X para que permanezca activo y el otro para que sea silenciado. En la mayoría de los tejidos somáticos, la elección es aleatoria, generando un mosaico de células que expresan el cromosoma X materno o el paterno; en algunos tejidos, como los linajes extraembrionarios de ciertos mamíferos, el cromosoma X paterno se inactiva preferentemente (inactivación del cromosoma X con impronta). Una vez elegido, el cromosoma X inactivo se condensa en un corpúsculo de Barr heterocromático y el estado silenciado se copia fielmente a todas las células descendientes. Las desviaciones de una proporción 50:50, denominadas sesgo, surgen por casualidad o por selección de células que expresan un cromosoma X particular y pueden influir en la manifestación de los rasgos ligados al cromosoma X en las hembras.

Clinical relevance

Dado que la inactivación del cromosoma X convierte a las hembras en mosaicos celulares, la expresión clínica de las afecciones ligadas al cromosoma X en las hembras depende de la proporción de células en las que el cromosoma X mutante permanece activo; una inactivación marcadamente sesgada puede hacer que una portadora sea sintomática o, por el contrario, protegerla. Este tema explica por qué tanto el progenitor de origen como el azar dan forma a los fenotipos femeninos; es descriptivo y no una guía para pruebas o atención individual.

Epidemiology

La inactivación del cromosoma X es una característica universal de las células somáticas de mamíferos hembra, más que un estado de enfermedad. El sesgo de la proporción de inactivación es común en un grado leve en la población femenina general y aumenta en frecuencia con la edad y en portadoras de ciertas mutaciones ligadas al cromosoma X.

History

Mary Lyon propuso la hipótesis del cromosoma X único activo en 1961 para conciliar el mosaicismo del color del pelaje en ratones hembra con la observación citológica del corpúsculo de Barr y con la compensación de dosis. Durante las décadas siguientes, los aspectos de elección aleatoria, mantenimiento clonal y sesgo se confirmaron en mamíferos, y las revisiones de finales de la década de 1990 y de la década de 2010 integraron el principio con la maquinaria molecular subyacente.

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

¿La inactivación del cromosoma X silencia todo el cromosoma X?

La mayor parte del cromosoma X inactivo se silencia, pero un subconjunto de genes escapa a la inactivación y continúa expresándose de ambos cromosomas X, lo cual es parte de la razón por la que las diferencias de dosis ligadas al cromosoma X no son absolutas.

¿Qué es la inactivación sesgada del cromosoma X?

El sesgo es una desviación de la mezcla esperada aproximadamente igual de células que utilizan cada cromosoma X. Puede ocurrir por casualidad o porque se favorecen las células que expresan un cromosoma X, y puede influir en si una mujer portadora de una mutación ligada al cromosoma X muestra características de la afección.