ARN XIST y mecanismos de silenciamiento del cromosoma X
El silenciamiento del cromosoma X inactivo es orquestado por XIST, un ARN largo no codificante transcrito desde el centro de inactivación del cromosoma X. XIST se expresa solo desde el futuro cromosoma X inactivo, se extiende a lo largo de ese cromosoma en cis y recluta la maquinaria de la cromatina que lo convierte en heterocromatina reprimida transcripcionalmente. Este tema cubre la cascada molecular que establece y mantiene el silenciamiento del cromosoma X.
Definition
El ARN XIST es un ARN largo no codificante expresado desde el centro de inactivación del cromosoma X inactivo que recubre ese cromosoma en cis y desencadena los cambios en la cromatina responsables del silenciamiento del cromosoma X.
Scope
El tema cubre el centro de inactivación del cromosoma X y el transcrito XIST, el recubrimiento cromosómico limitado en cis, el reclutamiento de modificaciones represivas de histonas y la metilación del ADN, el papel de los transcritos antisentido y reguladores, y la distinción entre las fases de iniciación y mantenimiento. Es una descripción mecanicista, a nivel de referencia, y no proporciona orientación clínica.
Core questions
- ¿Qué es XIST y por qué se expresa solo desde el cromosoma X inactivo?
- ¿Cómo se extiende XIST a lo largo y silencia el cromosoma del que se transcribe?
- ¿Qué modificaciones de la cromatina convierten el cromosoma X en heterocromatina estable?
- ¿Cómo se distinguen la iniciación y el mantenimiento del silenciamiento?
Key concepts
- Centro de inactivación del cromosoma X (Xic)
- ARN largo no codificante XIST
- Recubrimiento cromosómico limitado en cis
- Complejos represores de Polycomb y metilación de H3K27
- Hipoacetilación de histonas y cambios en H4
- Metilación del ADN de las islas CpG
- Iniciación versus mantenimiento del silenciamiento
Key theories
- Modelo de silenciamiento por ARN no codificante de acción en cis
- La inactivación del cromosoma X es iniciada por el ARN XIST que actúa solo sobre el cromosoma que lo produce, recubriéndolo y nucleando la cromatina represiva para que el silenciamiento se extienda desde el centro de inactivación del cromosoma X a través del cromosoma.
Mechanisms
El silenciamiento se controla desde el centro de inactivación del cromosoma X, donde el gen XIST se expresa exclusivamente desde el cromosoma X inactivo. El transcrito XIST, un ARN no codificante grande retenido en el núcleo, se extiende en cis para recubrir el cromosoma del que se produce. Este recubrimiento recluta complejos modificadores de la cromatina, incluidos los complejos Polycomb que depositan marcas represivas de histonas como la trimetilación de la histona H3 en la lisina 27, junto con la hipoacetilación de histonas y, en los promotores de genes, la metilación del ADN. Las marcas combinadas establecen heterocromatina transcripcionalmente silente durante una ventana de iniciación temprana en el desarrollo, después de lo cual el estado inactivo se bloquea y se mantiene en gran medida independientemente de la expresión continua de XIST y se propaga fielmente a través de la división celular. Los experimentos de deleción dirigida mostraron que XIST es necesario en cis para que un cromosoma sea inactivado.
Clinical relevance
La comprensión de la vía de silenciamiento impulsada por XIST aclara cómo un cromosoma completo puede ser silenciado epigenéticamente y por qué los genes que escapan a esta maquinaria permanecen expresados bialélicamente. El tema sustenta la interpretación de los efectos de la dosis ligados al cromosoma X y de la investigación sobre la reactivación de genes silenciados; es descriptivo y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.
History
El centro de inactivación del cromosoma X se mapeó en una región del cromosoma X cuya deleción impide la inactivación, y en 1991 Brown y sus colegas identificaron XIST como un gen expresado solo desde el cromosoma X inactivo. Al año siguiente, el transcrito XIST humano se caracterizó como un ARN no codificante grande, conservado y localizado nuclearmente. En 1996, la deleción dirigida de Xist en ratones demostró que el transcrito es necesario en cis para la inactivación, consolidando el modelo de ARN no codificante que trabajos posteriores extendieron con mecanismos detallados de cromatina y arquitectura cromosómica.
Key figures
- Carolyn J. Brown
- Huntington F. Willard
- Neil Brockdorff
- Sohaila Rastan
- Edith Heard
Related topics
Seminal works
- brown-1991
- brown-1992
- penny-1996
Frequently asked questions
- ¿Qué tipo de molécula es XIST?
- XIST es un ARN largo no codificante: se transcribe pero no se traduce en proteínas, y funciona como un ARN que recubre físicamente el cromosoma X inactivo y recluta factores de silenciamiento.
- ¿Se necesita XIST para mantener el cromosoma X silente para siempre?
- XIST es esencial para iniciar la inactivación, pero una vez que se establece el estado inactivo, se mantiene en gran medida por marcas estables de cromatina y metilación del ADN, por lo que el mantenimiento depende menos de la expresión continua de XIST.