Señalización y Transcripción de STAT

Las proteínas STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) son factores de transcripción citoplasmáticos latentes que transportan señales directamente desde los receptores de citocinas y factores de crecimiento de la superficie celular al núcleo. Después de que las quinasas Janus (JAK) asociadas al receptor las fosforilan, las STAT se dimerizan, entran en el núcleo y activan los genes diana, lo que convierte a la ruta JAK-STAT en una de las vías de señal a transcripción más directas en la biología celular.

Definition

La señalización STAT es una vía en la que la unión del ligando a un receptor de citocina o factor de crecimiento activa las tirosina quinasas JAK asociadas al receptor, que fosforilan las proteínas STAT; las STAT fosforiladas se dimerizan, se translocan al núcleo y se unen a elementos de ADN específicos para regular la transcripción.

Scope

La entrada cubre la arquitectura de la vía JAK-STAT, el ciclo de activación de las proteínas STAT, los programas genéticos que controlan en la inmunidad y el crecimiento, y cómo el sistema se regula y se altera en las enfermedades. Es material de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo transmiten una señal al núcleo los receptores que carecen de actividad quinasa intrínseca?
• ¿Qué confiere especificidad entre los diferentes miembros de la familia STAT?
• ¿Cómo se desactiva la actividad STAT después de una respuesta?
• ¿Por qué la activación persistente de STAT se asocia con el cáncer y la inflamación?

Key concepts

• Factor de transcripción citoplasmático latente
• Quinasas Janus (JAK)
• Fosforilación de tirosina y dimerización del dominio SH2
• Translocación nuclear y unión al ADN
• Señalización de interferón y citocinas
• Regulación negativa por SOCS y fosfatasas
• Activación constitutiva de STAT3 en cáncer

Mechanisms

Una citocina o factor de crecimiento se une a su receptor, uniendo las cadenas del receptor y activando las JAK acopladas a sus colas citoplasmáticas. Las JAK fosforilan los residuos de tirosina en el receptor y en las proteínas STAT reclutadas. Las STAT fosforiladas utilizan sus dominios SH2 para dimerizarse, translocarse al núcleo y unirse a elementos de respuesta secuencia-específicos para impulsar la transcripción de genes diana (Darnell et al., 1994). Esta vía subyace a la respuesta celular a los interferones y a muchas otras citocinas (Stark et al., 1998). La señal es terminada por fosfatasas y por proteínas SOCS inducidas como inhibidores de retroalimentación. Debido a que la misma lógica de activación de quinasas acopladas a receptores subyace a una señalización más amplia de factores de crecimiento, la JAK-STAT a menudo se discute junto con las vías de tirosina quinasa de receptores (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

La activación aberrante y persistente de las proteínas STAT, particularmente STAT3, se observa en muchos cánceres y vincula la inflamación con la biología tumoral (Yu et al., 2009), y los defectos hereditarios en los componentes JAK-STAT causan inmunodeficiencia. Esta entrada resume esas asociaciones como conocimiento de referencia; no proporciona recomendaciones de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

La comprensión de la señalización STAT se basa en estudios bioquímicos y genéticos sintetizados en revisiones importantes; la vía es ciencia de referencia más que el tema de guías de práctica clínica. Las revisiones citadas resumen el mecanismo de consenso y sus asociaciones con enfermedades.

History

La vía JAK-STAT fue descubierta a principios de la década de 1990 a través de estudios sobre cómo los interferones inducen genes, un trabajo que identificó las proteínas STAT como los efectores nucleares directos y las JAK como las quinasas activadoras. El marco, consolidado por Darnell, Stark, Kerr y sus colegas, se generalizó rápidamente de los interferones a una amplia gama de citocinas y factores de crecimiento.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

¿Qué significa STAT?

STAT significa transductor de señal y activador de la transcripción, lo que refleja que la misma proteína tanto transmite la señal desde el receptor como actúa como factor de transcripción en el núcleo.

¿En qué se diferencia la vía JAK-STAT de las vías con muchos pasos intermedios?

Es inusualmente directa: el propio factor de transcripción se fosforila en el receptor y luego se mueve directamente al núcleo, sin una larga cascada de mensajeros separados entre ellos.