Señalización del Factor de Crecimiento Transformante Beta

La vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) convierte un ligando extracelular en una respuesta transcripcional nuclear a través de proteínas SMAD. La unión del ligando activa un par de quinasas de serina/treonina receptoras que fosforilan las SMAD reguladas por el receptor; estas se asocian con una SMAD común, entran al núcleo y regulan genes que controlan la detención del crecimiento, la diferenciación y la producción de la matriz extracelular.

Definition

La señalización de TGF-beta es una vía en la que los ligandos de la familia TGF-beta ensamblan quinasas de serina/treonina receptoras de tipo II y tipo I; el receptor de tipo I activado fosforila las SMAD reguladas por el receptor, las cuales forman un complejo con la SMAD4 mediadora común, se translocan al núcleo y regulan la transcripción de genes diana en cooperación con otros factores.

Scope

La entrada cubre el módulo ligando-receptor de TGF-beta, la activación de SMAD y el ciclo de transporte nuclear, los programas genéticos dependientes del contexto que controla la vía, y sus roles duales en la enfermedad. Es material de referencia sobre el mecanismo, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo transmite una señal al núcleo un receptor de serina/treonina quinasa?
• ¿Cuál es el papel de las proteínas SMAD en la transmisión de la señal?
• ¿Cómo produce la misma vía resultados opuestos en diferentes contextos?
• ¿Por qué el TGF-beta puede actuar tanto como supresor tumoral como promotor tumoral?

Key concepts

• Ligandos de la superfamilia TGF-beta
• Quinasas de serina/treonina receptoras de tipo I y tipo II
• SMADs reguladas por el receptor (R-SMADs)
• SMAD4 mediadora común
• Translocación nuclear de SMAD y cofactores
• Resultado transcripcional dependiente del contexto
• Inhibición del crecimiento y regulación de la matriz extracelular

Mechanisms

Un ligando de TGF-beta une quinasas de serina/treonina receptoras de tipo II y tipo I; el receptor de tipo II constitutivamente activo fosforila y activa el receptor de tipo I, el cual a su vez fosforila las SMAD reguladas por el receptor. Estas R-SMADs se asocian con la SMAD4 mediadora común, se acumulan en el núcleo y se unen al ADN junto con otros factores de transcripción y cofactores para regular los genes diana (Shi & Massague, 2003). El programa genético real es altamente dependiente del contexto, moldeado por los factores asociados y el estado de la cromatina presentes en una célula dada, razón por la cual el TGF-beta puede producir detención del crecimiento en un entorno y respuestas muy diferentes en otro (Massague, 2012). La vía se regula en múltiples niveles, incluyendo SMADs inhibitorias que proporcionan retroalimentación negativa.

Clinical relevance

La señalización de TGF-beta tiene un papel dual bien descrito en el cáncer, restringiendo el crecimiento tumoral temprano pero promoviendo la invasión y la evasión inmunitaria más tarde, y es un impulsor importante de la fibrosis tisular (Massague, 2012). Esta entrada presenta esas asociaciones como información de referencia y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento.

Evidence & guidelines

La vía se ha establecido a través de estudios bioquímicos, estructurales y genéticos sintetizados en revisiones importantes y es ciencia de referencia más que el tema de guías clínicas. Las revisiones citadas representan el mecanismo de consenso y sus vínculos con enfermedades.

History

El TGF-beta fue nombrado por su identificación temprana como un factor capaz de transformar ciertas células en cultivo, pero más tarde se descubrió que sus receptores eran quinasas de serina/treonina, una clase inusual para los receptores de señalización. El descubrimiento de las proteínas SMAD en la década de 1990 reveló cómo los receptores se conectan con el núcleo y estableció el marco receptor-a-SMAD-a-transcripción utilizado hoy en día.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

¿Qué son las proteínas SMAD?

Las SMADs son los mensajeros intracelulares de la vía TGF-beta: las SMADs reguladas por el receptor se fosforilan en el receptor activado, luego se asocian con SMAD4 y se mueven al núcleo para regular la transcripción.

¿Por qué se describe que el TGF-beta tiene efectos opuestos en el cáncer?

Su resultado depende del contexto celular; en las etapas tempranas tiende a restringir el crecimiento celular, mientras que en tumores avanzados puede promover la invasión y la evasión inmunitaria, por lo que la misma señal produce resultados contrastantes.