Vía de señalización NF-kappaB

NF-kappaB es una familia de factores de transcripción que se encuentra en el centro de las respuestas inflamatorias, inmunitarias y de estrés. En las células en reposo, se mantiene inactivo en el citoplasma mediante proteínas inhibidoras (IkappaB); las señales que desencadenan la degradación de IkappaB liberan NF-kappaB para que entre en el núcleo y active genes relacionados con la inflamación, la supervivencia celular y la defensa inmunitaria.

Definition

La señalización de NF-kappaB es una vía en la que un estímulo activa el complejo de la quinasa IkappaB, lo que lleva a la fosforilación y degradación proteasomal de los inhibidores de IkappaB; los dímeros de NF-kappaB liberados se translocan al núcleo y se unen a los elementos de ADN kappaB para regular la transcripción de genes inflamatorios y de supervivencia.

Scope

Esta entrada abarca las rutas de activación canónicas y no canónicas de NF-kappaB, el mecanismo de degradación del inhibidor que las controla, los programas genéticos que inducen y los vínculos de la vía con la inflamación crónica y el cáncer. Es material de referencia sobre el mecanismo, no un consejo clínico.

Core questions

• ¿Cómo se mantiene inactivo el NF-kappaB hasta que llega una señal?
• ¿Qué distingue la ruta de activación canónica de la no canónica?
• ¿Cómo produce una vía programas genéticos diversos y específicos de estímulo?
• ¿Por qué la activación crónica de NF-kappaB vincula la inflamación con el cáncer?

Key concepts

• Secuestro por inhibidor (IkappaB)
• Complejo de la quinasa IkappaB (IKK)
• Degradación proteasomal regulada
• Vías canónicas y no canónicas
• Elementos de respuesta kappaB
• Inducción de genes inflamatorios y pro-supervivencia
• Retroalimentación negativa a través de la resíntesis de IkappaBalpha

Mechanisms

En las células no estimuladas, los dímeros de NF-kappaB están unidos por proteínas IkappaB que enmascaran su señal de localización nuclear. Una amplia gama de estímulos, incluidas las citocinas inflamatorias y los productos microbianos, activan el complejo de la quinasa IkappaB (IKK), que fosforila IkappaB y lo marca para su ubiquitinación y destrucción proteasomal. El NF-kappaB liberado se mueve entonces al núcleo y se une a los elementos kappaB para inducir genes diana (Hayden & Ghosh, 2008). Una ruta canónica depende de IKK-beta y de la degradación rápida de IkappaB, mientras que una ruta no canónica procesa una proteína precursora para liberar dímeros distintos (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). La respuesta es autolimitante, en parte porque NF-kappaB induce la resíntesis de su propio inhibidor.

Clinical relevance

Dado que NF-kappaB impulsa la expresión de genes inflamatorios y antiapoptóticos, la actividad sostenida se ha implicado en la inflamación crónica y en la conexión entre la inflamación y el desarrollo tumoral (Coussens & Werb, 2002). Esta entrada presenta esas asociaciones como conocimiento de fondo y no es una guía para el diagnóstico o el tratamiento.

Evidence & guidelines

La vía se define por extensos estudios bioquímicos, genéticos y estructurales resumidos en revisiones autorizadas; es ciencia de referencia más que el objeto de guías clínicas. Las revisiones citadas representan la visión de consenso de su mecanismo y sus vínculos con enfermedades.

History

NF-kappaB fue identificado por primera vez a mediados de la década de 1980 como un factor nuclear que se une al potenciador de la cadena ligera kappa de la inmunoglobulina en las células B, y luego reconocido como un regulador inducible presente en muchos tipos de células. Trabajos posteriores definieron los inhibidores de IkappaB y el complejo IKK, estableciendo el paradigma de degradación del inhibidor que ahora organiza la comprensión de la vía.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

¿Cómo se activa NF-kappaB tan rápidamente después de una señal?

No necesita ser sintetizado de nuevo; ya está presente en el citoplasma retenido por un inhibidor, por lo que la degradación de ese inhibidor libera el NF-kappaB preexistente para actuar en cuestión de minutos.

¿Qué tipos de genes activa NF-kappaB?

Principalmente genes implicados en la inflamación, la defensa inmunitaria y la supervivencia celular, razón por la cual es fundamental para la defensa del huésped y, cuando está crónicamente activo, para las enfermedades inflamatorias.