Detección de señales y evaluación estadística

La detección de señales es el proceso de identificar, a partir de informes o datos acumulados, información que sugiere una asociación nueva o modificada entre un medicamento y un evento adverso que merece ser investigada. La evaluación estadística y clínica convierte los informes brutos en hipótesis priorizadas, combinando métodos cuantitativos de desproporcionalidad con la evaluación estructurada de casos individuales.

Definition

La detección de señales en farmacovigilancia es la identificación de una posible asociación causal, o un nuevo aspecto de una asociación conocida, entre un medicamento y un evento, derivada de una o más fuentes y que se considera que justifica una verificación; la evaluación de casos es la evaluación estructurada de la probabilidad de que un medicamento haya causado una reacción determinada.

Scope

La entrada cubre qué es una señal de seguridad, los principales enfoques cuantitativos para señalar señales en bases de datos de notificación espontánea (desproporcionalidad frecuentista y métodos bayesianos de contracción), y la tarea complementaria de evaluación de causalidad para casos individuales. Es una referencia metodológica y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Qué califica como una señal de seguridad?
• ¿Cómo señalan las medidas de desproporcionalidad los pares fármaco-evento?
• ¿Cómo mejoran los métodos bayesianos la desproporcionalidad simple?
• ¿Cómo se juzga la causalidad para un informe individual?

Key concepts

• Señal de seguridad
• Análisis de desproporcionalidad
• Razón de notificación proporcional (PRR)
• Razón de posibilidades de notificación (ROR)
• Contracción bayesiana (BCPNN, MGPS / Bayes empírico)
• Evaluación de causalidad (p. ej., algoritmo de Naranjo, categorías de la OMS-UMC)
• Confusión por indicación y sesgo de notificación

Mechanisms

La detección cuantitativa de señales trata una base de datos de informes como una gran tabla de contingencia y pregunta si un par fármaco-evento particular se informa desproporcionadamente con más frecuencia de lo esperado a partir del resto de los datos. Medidas frecuentistas como la razón de notificación proporcional (proportional reporting ratio) y la razón de posibilidades de notificación (reporting odds ratio) expresan esta desproporción directamente (Evans et al., 2001; van Puijenbroek et al., 2002). Los métodos bayesianos —la red neuronal de propagación de confianza bayesiana (Bayesian confidence propagation neural network) y el estimador gamma-Poisson de múltiples ítems con contracción / media geométrica empírica bayesiana (multi-item gamma-Poisson shrinker / empirical Bayes geometric mean)— aplican la contracción para que los pares con pocos informes no se señalen de forma espuria, mejorando la estabilidad para datos escasos (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999). Una señal estadística es solo un punto de partida: las señales candidatas se revisan clínicamente y los casos individuales se evalúan con instrumentos de causalidad estructurados como la escala de probabilidad de Naranjo, que ponderan la relación temporal, la desexposición (dechallenge), la reexposición (rechallenge) y las explicaciones alternativas (Naranjo et al., 1981; Bate & Evans, 2009).

Clinical relevance

La detección de señales determina qué posibles daños de medicamentos investigan más a fondo los reguladores y los médicos, y la evaluación de la causalidad enmarca cómo se interpretan las reacciones individuales sospechosas. Esta entrada explica esos métodos analíticos; describe cómo se evalúa la evidencia y no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

Los métodos de desproporcionalidad se aplican a bases de datos espontáneas que contienen millones de informes, donde el objetivo es cribar de manera eficiente controlando los falsos positivos; los estudios comparativos muestran que las diversas medidas a menudo concuerdan en señales fuertes, pero divergen para pares fármaco-evento escasos, razón por la cual los métodos de contracción son ampliamente utilizados (van Puijenbroek et al., 2002; Bate & Evans, 2009).

History

La evaluación de la causalidad se formalizó primero, con algoritmos estructurados como la escala de Naranjo en 1981, que aportaron reproducibilidad a la evaluación de casos. La detección cuantitativa de señales a nivel poblacional siguió en las décadas de 1990 y 2000: la red neuronal de propagación de confianza bayesiana se introdujo para la base de datos de la OMS en 1998, la minería de datos bayesiana empírica para el sistema de la FDA en 1999, y las razones de notificación proporcional para la señalización rutinaria en 2001, después de lo cual las revisiones comparativas y metodológicas consolidaron la práctica (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999; Evans et al., 2001; Bate & Evans, 2009).

Debates

¿Reflejan las señales de desproporcionalidad un riesgo real?

Una señal estadística mide patrones de notificación, no incidencia, y puede surgir de un sesgo de notificación, confusión por indicación o atención mediática; el peso que se debe dar a las señales automatizadas y los umbrales a utilizar siguen siendo objeto de debate.

¿Qué tan fiable es la evaluación de causalidad para casos individuales?

Los algoritmos estructurados mejoran la reproducibilidad, pero aún se basan en el juicio y la información incompleta, y diferentes instrumentos pueden clasificar el mismo caso de manera diferente, por lo que la causalidad de un solo caso se trata como probabilística en lugar de definitiva.

Key figures

• Stephen Evans
• Andrew Bate
• William DuMouchel
• Eugène van Puijenbroek
• Claudio Naranjo

Seminal works

• naranjo-1981
• bate-1998
• dumouchel-1999
• evans-2001

Frequently asked questions

¿Qué es una señal de seguridad?

Es información que sugiere una posible asociación causal nueva o modificada entre un medicamento y un evento adverso que se considera que justifica una investigación adicional. Una señal es una hipótesis a verificar, no un riesgo probado.

¿Por qué se utilizan métodos bayesianos en lugar de razones simples?

Cuando un par fármaco-evento tiene muy pocos informes, una razón simple puede ser grande por casualidad. Los métodos de contracción bayesiana acercan tales estimaciones al patrón general, reduciendo los falsos positivos para datos escasos.