Señalización por Receptores Acoplados a Proteínas G

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son una amplia familia de receptores de superficie celular con una arquitectura característica de siete dominios transmembrana que transducen una vasta gama de señales, incluyendo hormonas, neurotransmisores, odorantes y luz. Tras la activación por su ligando, interactúan con proteínas G heterotriméricas intracelulares, las cuales, a su vez, regulan enzimas efectoras y canales iónicos que generan segundos mensajeros.

Definition

La señalización de receptores acoplados a proteínas G es el proceso mediante el cual un receptor de siete dominios transmembrana, al unirse a su ligando, actúa como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para una proteína G heterotrimérica, desencadenando el intercambio de GDP por GTP en la subunidad G-alfa y activando así los efectores posteriores.

Scope

Este tema abarca la estructura de los receptores de siete dominios transmembrana, el ciclo de las proteínas G heterotriméricas, las principales clases de proteínas G y sus efectores, y los mecanismos de desensibilización del receptor a través de quinasas y arrestinas. Se aborda como un tema bioquímico y molecular dentro de los mecanismos de transducción de señales.

Core questions

• ¿Cómo activa la unión del ligando en la superficie celular una proteína G intracelular?
• ¿Cómo producen las diferentes clases de proteínas G distintas respuestas celulares?
• ¿Cómo se desactiva la señalización de los GPCRs y se desensibiliza el receptor?

Key concepts

• Arquitectura de siete dominios transmembrana (heptahelicoidal)
• Proteína G heterotrimérica (alfa, beta, gamma)
• Ciclo GTP/GDP
• Efectores (adenilil ciclasa, fosfolipasa C)
• Subclases de proteínas G (Gs, Gi, Gq)
• Quinasas de GPCRs (GRKs)
• Arrestinas y desensibilización

Mechanisms

La unión del ligando estabiliza una conformación activa del receptor de siete dominios transmembrana, que luego cataliza el intercambio de GDP por GTP en la subunidad alfa de una proteína G heterotrimérica asociada. La subunidad alfa unida a GTP se disocia del dímero beta-gamma, y ambas porciones regulan los efectores posteriores: por ejemplo, Gs estimula y Gi inhibe la adenilil ciclasa para cambiar los niveles de AMP cíclico, mientras que Gq activa la fosfolipasa C para generar trifosfato de inositol y diacilglicerol. La actividad GTPasa intrínseca de la subunidad alfa hidroliza GTP a GDP, terminando la señal y permitiendo el reensamblaje del heterotrímero inactivo. La estimulación sostenida conduce a la fosforilación del receptor por las quinasas de receptores acoplados a proteínas G y el reclutamiento de arrestinas, las cuales desacoplan el receptor de las proteínas G y promueven su internalización, produciendo desensibilización.

Clinical relevance

Los GPCRs son el objetivo de una gran parte de los medicamentos comercializados porque median en muchas señales fisiológicas. Esta entrada describe sus mecanismos de señalización a nivel de referencia y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La comprensión de la señalización de los GPCRs se basa en investigación bioquímica, estructural y farmacológica, así como en revisiones y libros de texto autorizados, en lugar de en guías de práctica clínica.

History

La disección bioquímica de la adenilil ciclasa estimulada por hormonas por Rodbell y la identificación de las proteínas G transductoras por Gilman establecieron el papel central de las proteínas G heterotriméricas, trabajo reconocido con un Premio Nobel. La purificación y clonación de receptores adrenérgicos por Lefkowitz y Kobilka revelaron la arquitectura conservada de siete dominios transmembrana y, más tarde, la base estructural de la activación del receptor; y los estudios de las quinasas de GPCRs y las arrestinas aclararon cómo se desensibilizan los receptores.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

¿Por qué se denominan a los GPCRs receptores 'de siete dominios transmembrana'?

Su única cadena polipeptídica cruza la membrana plasmática siete veces, formando siete hélices que atraviesan la membrana; esta arquitectura compartida define la familia y crea el sitio de unión y las superficies intracelulares necesarias para interactuar con las proteínas G.

¿Qué hace realmente la proteína G?

Actúa como un interruptor molecular: cuando el receptor activado la carga con GTP, se divide en subunidades que activan o desactivan enzimas efectoras y canales, y se desactiva a sí misma hidrolizando el GTP de nuevo a GDP.