Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica es la interfaz altamente selectiva entre el torrente sanguíneo y el sistema nervioso central, formada principalmente por células endoteliales de los capilares cerebrales unidas por uniones estrechas y apoyada por pericitos y los pies terminales de los astrocitos. Al restringir el paso libre de la mayoría de las moléculas grandes y solubles en agua y al expresar transportadores de eflujo, protege el microambiente cerebral mientras limita significativamente qué fármacos pueden alcanzar el sistema nervioso central.

Definition

La barrera hematoencefálica es una interfaz selectivamente permeable, formada por el endotelio capilar cerebral sellado por uniones estrechas junto con pericitos y astrocitos, que regula el intercambio de moléculas entre la sangre y el líquido extracelular cerebral y limita la penetración de muchos fármacos en el sistema nervioso central.

Scope

Este tema aborda la estructura y función de la barrera hematoencefálica como determinante de la distribución de fármacos: los componentes celulares de la unidad neurovascular, las vías por las que las moléculas cruzan o no, el papel de los transportadores de eflujo como la P-glicoproteína, y las consecuencias de estas características para la exposición de fármacos en el sistema nervioso central. Se trata la barrera como un concepto farmacocinético y no proporciona orientación terapéutica.

Core questions

• ¿Qué estructuras celulares forman la barrera hematoencefálica y le confieren su selectividad?
• ¿Por qué vías pueden las moléculas cruzar la barrera, y qué propiedades fisicoquímicas favorecen el cruce?
• ¿Cómo limitan los transportadores de eflujo, como la P-glicoproteína, la entrada de fármacos al cerebro?
• ¿Por qué la barrera hematoencefálica convierte la administración de fármacos al sistema nervioso central en un desafío farmacocinético distintivo?

Key concepts

• Uniones estrechas
• Unidad neurovascular (endotelio, pericitos, astrocitos)
• Transportadores de eflujo (P-glicoproteína, BCRP)
• Paso transcelular versus paracelular
• Lipofilicidad y tamaño molecular como determinantes de la penetración
• Transporte mediado por transportadores y mediado por receptores
• Penetración de fármacos en el SNC

Mechanisms

Las células endoteliales de los capilares cerebrales están selladas por uniones estrechas continuas que bloquean la difusión paracelular abierta en la mayoría de los capilares periféricos, por lo que las moléculas deben cruzar de forma transcelular. Los fármacos lipofílicos pequeños pueden difundir a través de las membranas endoteliales, mientras que los nutrientes polares dependen de sistemas de transporte específicos mediados por transportadores o por receptores. Incluso los fármacos que pueden entrar a menudo son bombeados de vuelta a la sangre por transportadores de eflujo dependientes de ATP, de los cuales la P-glicoproteína es el ejemplo prototípico, actuando como un guardián que disminuye la exposición cerebral. Los pericitos y los pies terminales de los astrocitos, junto con el endotelio, forman una unidad neurovascular que induce y mantiene estas propiedades de barrera.

Clinical relevance

La barrera hematoencefálica explica por qué muchos fármacos alcanzan poca o ninguna concentración terapéutica en el cerebro y por qué el desarrollo de fármacos para el sistema nervioso central debe tener en cuenta la penetración y el eflujo a través de la barrera. Como concepto de referencia, informa la interpretación de por qué algunos agentes actúan centralmente y otros no; es descriptivo y no una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La comprensión de la barrera se basa en investigación celular-biológica y farmacológica más que en ensayos clínicos; las revisiones que sintetizan la estructura, el transporte y el eflujo de la barrera son la base de referencia estándar.

History

Observaciones a finales del siglo XIX y principios del XX de que los colorantes intravenosos teñían la mayoría de los tejidos pero no el cerebro, señalaron la existencia de una barrera entre la sangre y el cerebro. La microscopía electrónica localizó más tarde la barrera en las uniones estrechas del endotelio capilar cerebral, y a partir de la década de 1990, el descubrimiento de que la P-glicoproteína y los transportadores de eflujo relacionados excluyen activamente los fármacos, redefinió la comprensión de la penetración de fármacos en el sistema nervioso central.

Debates

¿En qué medida el eflujo versus la permeabilidad pasiva rigen la penetración cerebral?

La exposición cerebral refleja tanto la difusión pasiva a través de las membranas endoteliales como el eflujo activo de vuelta a la sangre; el peso relativo de estos factores para un fármaco dado, y la mejor manera de predecir la penetración neta, sigue siendo una cuestión activa de modelado.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

¿Por qué la mayoría de los fármacos no pueden cruzar la barrera hematoencefálica?

Las uniones estrechas sellan el endotelio capilar cerebral, por lo que las moléculas deben pasar a través de las células en lugar de entre ellas, y los transportadores de eflujo como la P-glicoproteína bombean muchos fármacos de vuelta a la sangre, por lo que solo las moléculas pequeñas, lipofílicas y no sustrato tienden a entrar fácilmente.

¿Qué es la unidad neurovascular?

Es el conjunto funcional de células endoteliales de los capilares cerebrales, pericitos y pies terminales de los astrocitos que juntos establecen y mantienen la permeabilidad selectiva de la barrera.