Proteínas del grupo Polycomb y Trithorax

Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) y del grupo Trithorax (TrxG) son dos sistemas opuestos de reguladores de la cromatina que mantienen estados de expresión génica heredables, reprimidos y activos, respectivamente. Definidas genéticamente por primera vez en Drosophila como mantenedoras de los patrones de genes homeóticos (Hox), son la maquinaria molecular arquetípica de la memoria celular, manteniendo estables las decisiones del desarrollo a través de muchas divisiones celulares.

Definition

Las proteínas del grupo Polycomb son complejos de cromatina (notablemente PRC1 y PRC2) que establecen y mantienen la represión transcripcional heredable, mientras que las proteínas del grupo Trithorax son los complejos que contrarrestan y mantienen la actividad transcripcional heredable; juntas preservan los estados de expresión génica establecidos durante el desarrollo.

Scope

El tema cubre qué son los complejos PcG y TrxG, las marcas de histonas que depositan y leen, cómo forman estados represivos y activos autorreforzantes, y por qué se consideran los sistemas de memoria centrales del desarrollo multicelular. Trata estas proteínas desde la perspectiva de la biología molecular y del desarrollo, no como una guía clínica o terapéutica.

Core questions

• ¿Cómo establecen y propagan PRC1 y PRC2 un estado de cromatina reprimido?
• ¿Cómo contrarrestan los complejos del grupo Trithorax a Polycomb para mantener estados activos?
• ¿Por qué se consideran estos sistemas el sustrato molecular de la memoria del desarrollo?
• ¿Cómo se mantiene el equilibrio entre represión y activación estable pero conmutable?

Key concepts

• Complejos represores de Polycomb PRC1 y PRC2
• Trimetilación de H3K27 (H3K27me3)
• Ubiquitinación de H2A por PRC1
• Complejos del grupo Trithorax y metilación de H3K4
• Elementos de respuesta de Polycomb (en Drosophila)
• Mantenimiento del gen homeótico (Hox)
• Estados biestables reprimidos versus activos

Key theories

Propagación de lectura-escritura de H3K27me3 por PRC2

PRC2 trimetila la histona H3 en la lisina 27 y es estimulada alostéricamente por la misma marca a través de su subunidad EED, creando un bucle de lectura-escritura que permite que el estado represivo H3K27me3 se extienda a lo largo de la cromatina y se restaure después de la replicación, una base propuesta para el silenciamiento heredable de Polycomb.

Mechanisms

El silenciamiento de PcG implica dos complejos: PRC2 deposita H3K27me3, y PRC1 reconoce la cromatina Polycomb y monoubiquitina la histona H2A mientras compacta los nucleosomas. Debido a que PRC2 es activado alostéricamente por H3K27me3 a través de su subunidad EED, la marca puede tanto extenderse en cis como ser reinstaurada en histonas recién depositadas después de la replicación, apoyando la represión heredable. Los complejos del grupo Trithorax se oponen a esto metilando H3K4 y manteniendo la cromatina accesible y activa en los mismos genes diana. El antagonismo entre los dos sistemas, a menudo anclado en elementos reguladores definidos, crea estados reprimidos o activos autorreforzantes que persisten a través de la división celular y definen la memoria de los patrones de genes del desarrollo.

Clinical relevance

Los componentes de Polycomb y Trithorax se describen recurrentemente como alterados en cánceres y síndromes del desarrollo, razón por la cual su lógica normal forma parte de la educación genética fundamental; los componentes de PRC2 también son objetivos de terapias en investigación. La entrada explica su biología y no es una fuente de recomendaciones de tratamiento.

History

Los genes Polycomb y Trithorax fueron identificados a través de la genética de Drosophila como mantenedores de la expresión génica homeótica: las mutaciones de Polycomb causan transformaciones posteriores por pérdida de represión, y las mutaciones de Trithorax causan lo opuesto por pérdida de activación. Posteriormente se demostró que los sistemas actúan a través de la cromatina, con la actividad metiltransferasa H3K27 de PRC2 y el papel de lectura-escritura de su subunidad EED aclarando cómo se propaga la represión de Polycomb, y un trabajo paralelo definiendo la maquinaria de metilación H3K4 de Trithorax.

Debates

¿Cómo se recluta Polycomb a sus objetivos en mamíferos?

En Drosophila, elementos de respuesta de Polycomb definidos reclutan los complejos, pero la focalización en mamíferos es menos clara y se atribuye de forma variable a islas CpG no metiladas, factores de transcripción y ARN, dejando la lógica de reclutamiento como una cuestión activa.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre las proteínas Polycomb y Trithorax?

Las proteínas del grupo Polycomb mantienen los genes en un estado reprimido estable, mientras que las proteínas del grupo Trithorax mantienen el estado activo opuesto; juntas mantienen fijas las decisiones de expresión génica del desarrollo a través de las divisiones celulares.

¿Por qué es importante la marca H3K27me3 para la memoria?

PRC2 tanto escribe H3K27me3 como es estimulado por ella, por lo que la marca represiva puede extenderse y restaurarse después de la replicación del ADN, permitiendo que un estado silenciado sea heredado por las células hijas.