No disyunción y origen de la aneuploidía

La no disyunción es la incapacidad de los cromosomas para separarse correctamente durante la división celular; cuando ocurre en la meiosis, produce gametos con un cromosoma ausente o extra, el origen de la mayoría de las aneuploidías constitucionales en humanos. Este tema describe cómo, cuándo y en qué progenitor surgen estos errores.

Definition

La no disyunción es la incapacidad de los cromosomas homólogos (en la meiosis I) o de las cromátidas hermanas (en la meiosis II o mitosis) para separarse hacia polos opuestos, produciendo células hijas con un número cromosómico anormal; la no disyunción meiótica en un gameto es el origen principal de las concepciones trisómicas y monosómicas.

Scope

La entrada cubre el significado de la no disyunción en la meiosis I versus la meiosis II, los mecanismos que conducen a la segregación errónea de los cromosomas, cómo se determina el origen parental y de la división de una aneuploidía, y la contribución de los defectos de recombinación. Es una referencia mecanicista sobre la génesis de la aneuploidía, no una guía clínica o de cribado.

Core questions

• ¿Qué distingue la no disyunción en la meiosis I de la no disyunción en la meiosis II?
• ¿Cómo se determina el origen parental y de la división de una trisomía?
• ¿Qué defectos de recombinación y cohesión predisponen a un cromosoma a la segregación errónea?

Key concepts

• No disyunción en meiosis I versus meiosis II
• Trisomía y monosomía
• Origen parental y origen de la división
• Configuraciones de entrecruzamiento (crossover) susceptibles (ausentes o subóptimas)
• Separación prematura de cromátidas hermanas
• Punto de control del ensamblaje del huso
• Mosaicismo por no disyunción post-cigótica (mitótica)

Mechanisms

La segregación fiel requiere que cada par de cromosomas se mantenga unido por un entrecruzamiento (crossover) bien posicionado y por la cohesión de las cromátidas hermanas hasta la anafase, y que se supervise la biorientación en el huso. La no disyunción surge cuando estas salvaguardias fallan: un bivalente que carece de intercambio (un par aquiasmático) o que lleva un entrecruzamiento posicionado muy cerca del centrómero o telómero es propenso a la segregación errónea, al igual que un cromosoma cuya cohesión se ha debilitado de modo que las cromátidas hermanas se separan prematuramente. Tales errores generan gametos con 24 o 22 cromosomas, produciendo trisomía o monosomía en la fertilización. El estudio de los polimorfismos del ADN en individuos trisómicos y sus progenitores permite asignar el error a un progenitor y a la meiosis I o II; este trabajo demostró que la aneuploidía humana surge abrumadoramente en el ovocito, frecuentemente en la meiosis I y ligada a una recombinación alterada (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

La no disyunción meiótica es el origen de las trisomías autosómicas y aneuploidías de los cromosomas sexuales comunes, y de una gran fracción de las pérdidas tempranas del embarazo. Conocer la división y el progenitor de origen informa la interpretación de los hallazgos citogenéticos y las consideraciones de recurrencia; el tema explica cómo surge la aneuploidía y no es una base para el diagnóstico o asesoramiento individual (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

La aneuploidía es la clase más común de anomalía cromosómica en humanos y una causa principal de aborto espontáneo; los estudios de origen molecular atribuyen la gran mayoría de las trisomías autosómicas a errores meióticos maternos, con una parte sustancial ocurriendo en la meiosis I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Una vez que el recuento cromosómico se volvió fiable a mediados del siglo XX, las aneuploidías como la trisomía 21 fueron reconocidas como causas comunes de trastornos congénitos y pérdida del embarazo. Los estudios de polimorfismos de ADN hicieron posible entonces asignar cada trisomía a un progenitor y a una división meiótica, revelando la predominancia de los errores maternos de la meiosis I y su asociación con la recombinación anormal, mientras que los análisis de ovocitos individuales documentaron los eventos directamente (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

No disyunción de homólogos completos versus separación prematura de cromátidas hermanas

Los modelos clásicos atribuyen los errores de la meiosis I a la incapacidad de los homólogos completos para separarse, pero los análisis directos de ovocitos humanos también implican la separación prematura de las cromátidas hermanas y la segregación inversa, lo que sugiere que la vía de error de la meiosis I es más heterogénea que un solo mecanismo.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la no disyunción en la meiosis I y la no disyunción en la meiosis II?

En la no disyunción de la meiosis I, los cromosomas homólogos completos no se separan; en la meiosis II, son las cromátidas hermanas las que no se separan. La distinción a menudo puede inferirse de las regiones cromosómicas parentales presentes en la trisomía.

¿Por qué la mayoría de las aneuploidías humanas son de origen materno?

La gran mayoría de las trisomías autosómicas se atribuyen a errores en el ovocito en lugar de en el espermatozoide, lo que refleja características de la meiosis femenina como la larga detención de los ovocitos y la pérdida gradual de la cohesión cromosómica con el tiempo.