Aneuploidía de Ovocitos, Disminución de la Calidad y Edad Materna Avanzada

Con el avance de la edad materna, una proporción creciente de ovocitos presenta un número incorrecto de cromosomas — aneuploidía —, y esta es la razón biológica dominante por la que la concepción se vuelve más difícil, los abortos espontáneos más frecuentes y las condiciones cromosómicas como la trisomía 21 más comunes en mujeres mayores. Los errores surgen principalmente durante las divisiones meióticas que un ovocito debe completar después de décadas de detención, junto con un deterioro más amplio de la calidad ovocitaria.

Definition

La aneuploidía ovocitaria es la presencia de un número de cromosomas diferente al complemento haploide normal en un óvulo, que surge de errores en la segregación cromosómica durante la meiosis; el efecto de la edad materna avanzada es el aumento bien documentado en la frecuencia de tales errores y en la disminución de la calidad asociada a medida que la mujer envejece.

Scope

Este tema abarca el aumento de errores cromosómicos ovocitarios relacionados con la edad materna, los mecanismos meióticos y celulares que se cree que lo subyacen, y los efectos resultantes en la fertilidad y los resultados del embarazo. Es una explicación de referencia de biología y epidemiología, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Por qué aumenta la tasa de ovocitos cromosómicamente anormales con la edad materna?
• ¿Qué etapas de la meiosis son más propensas a errores en los ovocitos envejecidos?
• ¿Cómo se traducen la aneuploidía y la disminución de la calidad ovocitaria en una menor fertilidad y un mayor riesgo de aborto espontáneo?
• ¿Qué cambios celulares, como la disminución mitocondrial, acompañan al envejecimiento ovocitario?

Key concepts

• No disyunción meiótica
• Pérdida de cohesión cromosómica
• Errores del huso y del cinetocoro
• Disfunción mitocondrial en ovocitos
• Edad materna avanzada
• Riesgo de trisomía y aborto espontáneo
• Calidad versus cantidad ovocitaria

Mechanisms

Los ovocitos humanos entran en meiosis antes del nacimiento y se detienen en la profase I hasta la ovulación, a veces durante décadas, por lo que la maquinaria molecular que mantiene unidas las cromátidas hermanas (cohesina) y que alinea los cromosomas en el huso meiótico debe permanecer funcional durante muchos años. Las revisiones sobre la meiosis en mamíferos describen cómo los errores en la cohesión cromosómica, el ensamblaje del huso y el punto de control del ensamblaje del huso producen no disyunción y óvulos aneuploides, y cómo estos procesos son fundamentales para la infertilidad femenina relacionada con la edad (Handel & Schimenti, 2010). La disminución del número y la función mitocondrial en los ovocitos envejecidos reduce la energía disponible para una segregación cromosómica precisa y para el desarrollo embrionario temprano, contribuyendo a un deterioro más amplio de la calidad (May-Panloup et al., 2016).

Clinical relevance

El aumento de la aneuploidía ovocitaria relacionado con la edad explica por qué la fecundabilidad disminuye y las tasas de aborto espontáneo y anomalías cromosómicas aumentan con la edad materna, y enmarca por qué la edad materna es una variable pronóstica central en el asesoramiento reproductivo y en la interpretación de los resultados de la reproducción asistida. Esta entrada describe mecanismos y patrones poblacionales como referencia y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La fecundabilidad disminuye y el tiempo hasta el embarazo se alarga con la edad, especialmente después de los treinta y cinco años (Gnoth et al., 2003). La proporción de ovocitos y embriones aneuploides aumenta drásticamente en el mismo período, paralelamente al conocido aumento en la incidencia de concepciones trisómicas y de abortos espontáneos clínicamente reconocidos con el avance de la edad materna.

Evidence & guidelines

La comprensión mecanicista se basa en estudios genéticos y de biología celular de la meiosis (Handel & Schimenti, 2010) y del envejecimiento mitocondrial ovocitario (May-Panloup et al., 2016), mientras que los datos de cohortes demográficas documentan la disminución de la fertilidad asociada (Gnoth et al., 2003). Las recomendaciones específicas de cribado y asesoramiento corresponden a las guías obstétricas y genéticas fuera del alcance de esta revisión.

History

La asociación entre la edad materna y el síndrome de Down fue reconocida a principios del siglo XX, y la base cromosómica de la trisomía 21 se estableció en 1959. Décadas posteriores de trabajo citogenético y molecular localizaron el efecto de la edad principalmente en errores de la meiosis materna, y los estudios genéticos preimplantacionales modernos han cuantificado el marcado aumento de la aneuploidía de ovocitos y embriones con la edad.

Debates

¿Qué defecto meiótico impulsa el efecto de la edad materna?

La pérdida de cohesión cromosómica establecida antes del nacimiento, el debilitamiento del punto de control del ensamblaje del huso y la disminución mitocondrial han sido propuestos como contribuyentes principales; su importancia relativa en el envejecimiento de los ovocitos humanos sigue siendo una cuestión de investigación activa.

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

¿Por qué los óvulos de mujeres mayores son más propensos a ser cromosómicamente anormales?

Los ovocitos comienzan la meiosis antes del nacimiento y permanecen detenidos durante años, por lo que los sistemas moleculares que mantienen unidos los cromosomas y los segregan con precisión pueden deteriorarse con el tiempo, aumentando errores como la no disyunción a medida que la mujer envejece.

¿Es la aneuploidía ovocitaria lo mismo que la reserva ovárica disminuida?

No. La reserva ovárica disminuida se refiere a cuántos folículos quedan (cantidad), mientras que la aneuploidía ovocitaria se refiere a la calidad cromosómica de los óvulos; ambos empeoran con la edad, pero son dimensiones distintas del envejecimiento reproductivo.