Efecto de la Edad Materna

El efecto de la edad materna es el aumento bien documentado en la frecuencia de aneuploidía de ovocitos y de concepciones aneuploides a medida que la mujer envejece. Se considera una de las relaciones más reproducibles en la genética humana y un problema central, aún no completamente resuelto, en la biología de la segregación cromosómica.

Definition

El efecto de la edad materna es el aumento, con el avance de la edad materna, en la probabilidad de que un ovocito segregue incorrectamente sus cromosomas y dé lugar a una concepción aneuploide (con mayor frecuencia trisómica).

Scope

Este tema abarca la observación epidemiológica de que el riesgo de aneuploidía aumenta con la edad materna y las principales explicaciones mecanicistas: el arresto prolongado de los ovocitos, el deterioro gradual de la cohesión de las cromátidas hermanas y la influencia de los patrones de recombinación establecidos antes del nacimiento. Es una referencia sobre mecanismos y patrones, no una fuente de asesoramiento reproductivo individualizado.

Core questions

• ¿Por qué aumenta el riesgo de aneuploidía de ovocitos con la edad materna?
• ¿Cómo contribuyen el arresto ovocitario prolongado y la pérdida de cohesión a la segregación incorrecta relacionada con la edad?
• ¿Qué papel desempeñan los patrones de recombinación establecidos en la vida fetal en la susceptibilidad dependiente de la edad?

Key concepts

• Arresto prolongado en dictioteno (profase I) de los ovocitos
• Pérdida de cohesión de las cromátidas hermanas relacionada con la edad
• Configuraciones de entrecruzamiento susceptibles (subóptimas)
• Modelo de doble impacto (recombinación vulnerable más disminución de la cohesión relacionada con la edad)
• Debilitamiento del punto de control del ensamblaje del huso
• Aumento del riesgo de trisomía con la edad

Mechanisms

Los ovocitos humanos entran en meiosis y completan la recombinación durante la vida fetal, luego se detienen en la profase I durante años o décadas antes de que cada uno sea reclutado para completar la meiosis I en la ovulación. La cohesión de las cromátidas hermanas, establecida tempranamente, no se repone de manera medible durante este arresto, por lo que se cree que se deteriora con el tiempo; una cohesión debilitada permite que los quiasmas se deslicen y que los cromosomas se separen prematuramente o se segreguen incorrectamente. Los pares de cromosomas cuyo entrecruzamiento está ausente o mal posicionado son especialmente vulnerables, por lo que el mapa de recombinación establecido antes del nacimiento interactúa con la pérdida de cohesión relacionada con la edad, un escenario de 'doble impacto' en el que una configuración de intercambio susceptible se convierte en un error solo cuando la cohesión falla. Trabajos con organismos modelo muestran directamente que la cohesina reducida predispone a los ovocitos envejecidos a la no disyunción, y los análisis a nivel genómico de ovocitos humanos vinculan los patrones de recombinación con los resultados de la segregación (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

El efecto de la edad materna subyace al aumento relacionado con la edad en las concepciones trisómicas y la pérdida del embarazo, y forma parte de la justificación de las consideraciones relacionadas con la edad en la interpretación citogenética y el cribado prenatal. Esta entrada describe la relación biológica y no constituye una base para decisiones reproductivas o de cribado individuales (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

La asociación entre el avance de la edad materna y la concepción aneuploide se encuentra entre los hallazgos más sólidos y consistentemente reproducidos en la genética reproductiva, observada en diversas poblaciones y cromosomas, con los aumentos más pronunciados en edades reproductivas avanzadas (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

El vínculo entre la edad materna avanzada y el síndrome de Down fue reconocido a principios del siglo XX y confirmado una vez que la trisomía cromosómica fue identificada como su causa. Con estudios de origen molecular que establecieron que la mayoría de las trisomías surgen en la meiosis materna, la atención se centró en por qué la tasa de error del ovocito aumenta con la edad; las hipótesis del arresto prolongado y el deterioro de la cohesión, apoyadas por estudios en organismos modelo y ovocitos humanos, se convirtieron en el marco principal (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

Contribución relativa de la pérdida de cohesión frente a otros defectos relacionados con la edad

La pérdida de cohesión de las cromátidas hermanas durante el prolongado arresto ovocitario es una explicación principal del efecto de la edad materna, pero el grado en que contribuyen el debilitamiento del punto de control, los defectos del huso y otros, y si la disminución de la cohesión por sí sola es suficiente, sigue siendo objeto de investigación activa.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

¿Por qué aumenta el riesgo de aneuploidía con la edad materna?

Los ovocitos humanos permanecen en arresto durante muchos años antes de completar la meiosis, y se cree que la cohesión molecular que mantiene unidos los cromosomas se deteriora durante ese tiempo, lo que hace que los cromosomas sean más propensos a segregarse incorrectamente en ovocitos de mayor edad.

¿Es el efecto de la edad materna igual para todos los cromosomas?

No. El aumento de errores relacionado con la edad no es uniforme; los cromosomas difieren en su susceptibilidad, lo que refleja en parte las diferencias en sus patrones de recombinación y la facilidad con la que su cohesión se ve comprometida.