Proteasoma y vía de degradación de ubiquitina
El sistema ubiquitina-proteasoma es la ruta principal de la célula para la destrucción regulada de proteínas individuales. Los sustratos son marcados por la unión covalente de la pequeña proteína ubiquitina y luego reconocidos y degradados progresivamente por el proteasoma, una gran proteasa dependiente de ATP, lo que permite un control preciso sobre los niveles de proteínas y la eliminación de proteínas dañadas.
Definition
El sistema ubiquitina-proteasoma es la vía en la que las proteínas son marcadas con cadenas de ubiquitina por una cascada de enzimas E1, E2 y E3, y luego son desplegadas y degradadas en péptidos cortos por el proteasoma 26S de manera dependiente de ATP.
Scope
Esta entrada cubre la cascada de conjugación de ubiquitina, el código de ubiquitina que especifica diferentes destinos, la estructura y acción del proteasoma, y el papel del sistema en el control de calidad y la regulación. Es una visión general de referencia de la bioquímica de la degradación y no proporciona orientación clínica.
Core questions
- ¿Cómo se seleccionan y marcan las proteínas para la degradación proteasomal?
- ¿Cómo especifican los diferentes enlaces de las cadenas de ubiquitina distintos resultados?
- ¿Cómo reconoce, despliega y degrada el proteasoma sus sustratos?
- ¿Qué papeles desempeña el sistema en el control de calidad y la regulación celular?
Key concepts
- Ubiquitina
- Cascada de activación E1, conjugación E2, ligasa E3
- Cadenas de poliubiquitina y especificidad de enlace
- Señal de degradación unida por K48
- Proteasoma 26S (núcleo 20S y partícula reguladora 19S)
- Enzimas desubiquitinantes
- Desplegamiento dependiente de ATP y proteólisis progresiva
Key theories
- Cascada de conjugación de ubiquitina
- La ubiquitina es activada por una enzima E1, transferida a una enzima conjugadora E2 y ligada a las lisinas del sustrato por ligasas E3 que proporcionan especificidad, construyendo cadenas que marcan las proteínas para destinos definidos.
- El código de ubiquitina
- La topología y el tipo de enlace de las modificaciones de ubiquitina constituyen un código; por ejemplo, las cadenas unidas por lisina-48 suelen dirigir las proteínas al proteasoma, mientras que otros enlaces señalan resultados no degradativos.
Mechanisms
La ubiquitina se activa primero en una reacción dependiente de ATP por una enzima E1, luego se transfiere a una enzima conjugadora E2. Las ligasas E3, de las cuales hay cientos, reconocen sustratos específicos y catalizan la transferencia de ubiquitina a los residuos de lisina del sustrato, construyendo cadenas. El tipo de enlace de la cadena codifica el resultado: la poliubiquitina unida por lisina-48 es una señal canónica para la degradación proteasomal. El proteasoma 26S comprende una partícula central 20S en forma de barril, cuyo interior alberga los sitios activos proteolíticos, coronada por partículas reguladoras 19S que se unen a los sustratos ubiquitinados, eliminan la ubiquitina a través de enzimas desubiquitinantes y utilizan la actividad ATPasa para desplegar y translocar el sustrato al núcleo para su escisión en péptidos cortos. Las enzimas desubiquitinantes en otros lugares editan o revierten la ubiquitinación, añadiendo otra capa de control.
Clinical relevance
El sistema ubiquitina-proteasoma regula las proteínas del ciclo celular, los factores de transcripción y los sustratos de control de calidad, y los componentes del proteasoma y de la vía de la ubiquitina se estudian como dianas farmacológicas en oncología y otros campos. Esta entrada describe la bioquímica como antecedente y no es una base para decisiones de diagnóstico o tratamiento.
Evidence & guidelines
La comprensión aquí resumida se basa en estudios bioquímicos y estructurales de la conjugación de ubiquitina y el proteasoma, reconocidos por el Premio Nobel de Química de 2004 a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose; no se deriva de guías clínicas.
History
El descubrimiento a finales de los años 70 y 80 de que un sistema dependiente de ATP utiliza el marcaje covalente con ubiquitina para señalar proteínas para su degradación, derrocó la visión de que la proteólisis intracelular era puramente lisosomal. El trabajo posterior definió la cascada E1-E2-E3, la estructura del núcleo 20S y el proteasoma 26S, y la diversidad de los enlaces de ubiquitina, estableciendo la vía como un regulador central del proteoma.
Debates
- ¿Cómo se distribuye la especificidad del sustrato en todo el sistema?
- Si la selectividad está dominada por las ligasas E3, por las señales de enlace de cadena, o por los receptores asociados al proteasoma y los factores de transporte es una cuestión activa, dada la gran cantidad de E3 y la naturaleza combinatoria del código de ubiquitina.
Key figures
- Aaron Ciechanover
- Avram Hershko
- Irwin Rose
- Alexander Varshavsky
- Daniel Finley
Related topics
Seminal works
- hershko1998
- finley2009
- komander2012
Frequently asked questions
- ¿Qué le hace la ubiquitina a una proteína?
- La ubiquitina es una pequeña proteína que se une covalentemente a otras proteínas como señal. Las cadenas de un enlace particular (comúnmente lisina-48) marcan una proteína para su reconocimiento y destrucción por el proteasoma; otros enlaces transmiten mensajes no degradativos.
- ¿En qué se diferencia el proteasoma de la autofagia?
- El proteasoma degrada proteínas individuales, en su mayoría solubles, marcadas con ubiquitina, mientras que la autofagia entrega citoplasma a granel, agregados y orgánulos al lisosoma. Ambos sistemas son brazos complementarios del recambio proteico.