Cascadas de quinasas activadas por mitógenos (MAP)

Las cascadas de quinasas activadas por mitógenos (MAP) son módulos de quinasas conservados de tres niveles que transmiten señales desde los receptores de la superficie celular al núcleo y a otros objetivos, controlando respuestas como la proliferación, la diferenciación y la adaptación al estrés. En cada módulo, una quinasa aguas arriba activa una segunda quinasa, que a su vez activa la quinasa MAP terminal.

Definition

Una cascada de quinasas MAP es un módulo de señalización secuencial en el que una MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK) fosforila y activa una MAP quinasa quinasa (MAPKK), que a su vez fosforila y activa una MAP quinasa (MAPK) tanto en un residuo de treonina como de tirosina, transmitiendo y amplificando así una señal aguas arriba.

Scope

El tema abarca la arquitectura del módulo de tres quinasas, sus principales ramas (como las vías ERK, JNK y p38), cómo se activa mediante señales aguas arriba, incluyendo las tirosina quinasas receptoras y Ras, y qué controla. Se trata como un tema bioquímico y molecular dentro de los mecanismos de transducción de señales.

Core questions

• ¿Cómo amplifica y modula una señal entrante un relevo de quinasas de tres niveles?
• ¿Cómo generan las distintas ramas de las quinasas MAP diferentes resultados celulares?
• ¿Cómo se activa la cascada mediante receptores aguas arriba y pequeñas GTPasas?

Key concepts

• Módulo de tres quinasas (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Vía ERK
• Vías JNK y p38 activadas por estrés
• Ras y Raf
• Doble fosforilación de treonina/tirosina
• Proteínas andamio
• Amplificación y especificidad de la señal

Mechanisms

La activación de una señal aguas arriba, clásicamente una tirosina quinasa receptora que actúa a través de la pequeña GTPasa Ras, recluta y activa una MAP quinasa quinasa quinasa como Raf. Esta quinasa fosforila una MAP quinasa quinasa (por ejemplo, MEK), que luego activa la MAP quinasa terminal (por ejemplo, ERK) fosforilándola tanto en una treonina como en una tirosina dentro de su bucle de activación. La MAP quinasa activada fosforila numerosos sustratos citoplasmáticos y nucleares, incluidos factores de transcripción, para modificar la expresión génica. El módulo se conserva desde levaduras hasta humanos y existe en ramas paralelas, con la vía ERK respondiendo típicamente a factores de crecimiento y las vías JNK y p38 respondiendo a señales de estrés e inflamatorias. Las proteínas andamio (scaffold proteins) pueden organizar las tres quinasas, mejorando la velocidad y especificidad de la señalización, mientras que las fosfatasas revierten las fosforilaciones activadoras para terminar la respuesta.

Clinical relevance

Dado que las vías de las quinasas MAP controlan el crecimiento y la supervivencia, componentes como Ras, Raf y MEK se alteran con frecuencia en el cáncer y son objetivos de inhibidores aprobados. Esta entrada describe los mecanismos de la vía a nivel de referencia y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El conocimiento de estas cascadas se deriva de la investigación bioquímica, genética y estructural, así como de revisiones y libros de texto autorizados, más que de guías de práctica clínica.

History

El módulo de la quinasa MAP se definió mediante la convergencia de trabajos sobre quinasas estimuladas por factores de crecimiento en células de mamíferos y sobre la señalización de feromonas de apareamiento en levaduras, lo que reveló la misma arquitectura conservada de tres niveles en todos los eucariotas. La vinculación de la cascada con la GTPasa Ras y con las tirosina quinasas receptoras la estableció como un conducto central para las señales mitogénicas, y el reconocimiento posterior de su papel en el cáncer convirtió a sus componentes en objetivos farmacológicos destacados.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

¿Por qué una vía de quinasas MAP se construye con tres quinasas en serie?

La disposición en serie amplifica la señal en cada paso y permite un control estricto, tipo interruptor, y puntos de regulación, de modo que un estímulo modesto aguas arriba puede producir una respuesta robusta y bien controlada.

¿Son todas las vías de quinasas MAP iguales?

No; las células contienen módulos paralelos como las vías ERK, JNK y p38 que comparten el diseño de tres niveles, pero responden a diferentes entradas y controlan diferentes resultados, con ERK típicamente impulsando señales de crecimiento y JNK y p38 respondiendo al estrés.