Desequilibrio de Ligamiento

El desequilibrio de ligamiento es la asociación no aleatoria de alelos en diferentes loci en una población: cuando alelos particulares en loci cercanos ocurren juntos con mayor o menor frecuencia de lo que sus frecuencias individuales predecirían. Es un patrón a nivel poblacional, distinto del ligamiento a nivel familiar, y es la propiedad que permite a los estudios de asociación de genoma completo utilizar un pequeño conjunto de marcadores para identificar (tag) tramos mucho más grandes del genoma.

Definition

El desequilibrio de ligamiento (DL) es la asociación estadística entre alelos en dos o más loci en una población, de tal manera que la frecuencia de un haplotipo difiere del producto de las frecuencias alélicas constituyentes; se cuantifica mediante medidas como D, D-prima y r-cuadrado.

Scope

La entrada abarca la definición y las medidas del desequilibrio de ligamiento, las fuerzas que lo crean y lo erosionan, su organización en bloques de haplotipos y su uso en el mapeo de asociación de rasgos complejos. Es un tema de referencia en genética de poblaciones y médica, no una guía clínica.

Core questions

• ¿En qué se diferencia el desequilibrio de ligamiento del ligamiento genético?
• ¿Qué crea el desequilibrio de ligamiento y qué lo descompone?
• ¿Cómo se mide y por qué su estructura forma bloques de haplotipos?
• ¿Cómo explotan los estudios de asociación el desequilibrio de ligamiento para encontrar loci de enfermedades?

Key concepts

• Asociación alélica no aleatoria
• Medidas de DL (D, D-prima, r-cuadrado)
• Haplotipos y bloques de haplotipos
• Recombinación y el decaimiento del DL
• SNPs de etiqueta (Tag SNPs)
• Estudio de asociación de genoma completo (GWAS)

Mechanisms

El desequilibrio de ligamiento surge cuando un nuevo alelo aparece en un fondo cromosómico particular y ambos se heredan juntos, y se ve reforzado por la historia poblacional, como cuellos de botella, mezcla (admixture), deriva genética y selección. La recombinación descompone el DL a lo largo de las generaciones: cuanto más cerca están dos loci, menos entrecruzamientos (crossovers) ocurren entre ellos y más lentamente decae su asociación, por lo que el DL tiende a ser alto para loci cercanos y a disminuir con la distancia. El patrón se resume mediante medidas que incluyen D, la D-prima normalizada y el coeficiente de correlación r-cuadrado. Empíricamente, el genoma humano se organiza en bloques de haplotipos con alto DL interno, separados por puntos calientes de recombinación (recombination hotspots), como documentaron Reich et al. (2001) y mapeó sistemáticamente el Consorcio Internacional HapMap (2005). Dado que los alelos dentro de un bloque están correlacionados, unos pocos SNPs de etiqueta (tag SNPs) pueden capturar la mayor parte de la variación, lo cual es el principio que los estudios de asociación de genoma completo utilizan para escanear el genoma de manera eficiente.

Clinical relevance

El desequilibrio de ligamiento es lo que hace posibles los estudios de asociación de genoma completo: un marcador asociado no tiene por qué ser causal, sino que puede estar simplemente en DL con la variante verdadera, por lo que la localización de una variante de enfermedad requiere un mapeo fino (fine-mapping) dentro de la región asociada. Esta entrada describe cómo se genera e interpreta dicha evidencia y es información de referencia, no una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

History

La idea de la asociación alélica es anterior a los marcadores moleculares, pero su importancia moderna creció con los datos densos de variación humana. Reich et al. (2001) demostraron que el DL en el genoma humano se extiende a lo largo de distancias sustanciales y está estructurado, trabajo consolidado por el Consorcio Internacional HapMap (2005), que construyó un mapa a nivel de genoma de la variación común y su estructura de DL. Slatkin (2008) sintetizó cómo el DL registra el pasado evolutivo y permite el mapeo médico, y revisiones como las de Hirschhorn y Daly (2005) expusieron cómo el DL sustenta los estudios de asociación de genoma completo de rasgos complejos.

Debates

¿Una asociación basada en DL identifica la variante causal?

Dado que los estudios de asociación detectan marcadores en DL con la variante verdadera en lugar de la variante en sí, una asociación estadística localiza una región pero no prueba por sí misma qué variante es causal; se necesitan mapeo fino (fine-mapping) y estudios funcionales para resolver esto.

¿Cómo confunde la estructura poblacional la asociación?

Las diferencias en la frecuencia alélica entre subpoblaciones pueden crear una asociación que imita el DL con la enfermedad, por lo que se requieren métodos que tengan en cuenta la estructura poblacional para evitar hallazgos espurios.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia el desequilibrio de ligamiento del ligamiento genético?

El ligamiento es la co-herencia de loci dentro de las familias a lo largo de una o pocas generaciones, mientras que el desequilibrio de ligamiento es una correlación de alelos a nivel poblacional que se acumula y erosiona a lo largo de muchas generaciones; los loci pueden estar ligados y, sin embargo, mostrar poco DL, y viceversa.

¿Por qué el desequilibrio de ligamiento decae con la distancia?

La recombinación a lo largo de muchas generaciones rompe las asociaciones entre alelos, y debido a que los entrecruzamientos (crossovers) son más frecuentes entre loci distantes, el DL es generalmente más débil cuanto más separados están dos loci.