Metabolitos Reactivos y Toxicidad

Algunos fármacos no son tóxicos por sí mismos, pero son convertidos por enzimas metabolizadoras en metabolitos químicamente reactivos que dañan las moléculas celulares. Cuando la formación de estas especies reactivas supera la capacidad del cuerpo para desintoxicarlas, el resultado puede ser una lesión tisular, y las diferencias heredadas en los genes de bioactivación y desintoxicación ayudan a explicar por qué esto ocurre en algunos pacientes y no en otros.

Definition

Los metabolitos reactivos son productos químicamente inestables del metabolismo de los fármacos que pueden unirse covalentemente a proteínas y ADN o generar estrés oxidativo; la toxicidad por metabolitos reactivos es la lesión celular que se produce cuando su formación excede la capacidad de desintoxicación y reparación.

Scope

Este tema explica la bioactivación: la generación enzimática de metabolitos reactivos, los sistemas de desintoxicación protectores que normalmente los neutralizan, y cómo un desequilibrio genético o ambiental entre ambos puede causar toxicidad. Vincula la formación de metabolitos reactivos con la lesión orgánica inducida por fármacos y con las reacciones mediadas por el sistema inmunitario. Es de carácter educativo y de referencia, y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo convierten las enzimas metabolizadoras los fármacos en metabolitos reactivos?
• ¿Qué sistemas de desintoxicación neutralizan normalmente estas especies?
• ¿Cómo causa daño un desequilibrio entre la bioactivación y la desintoxicación?
• ¿Cómo conectan los metabolitos reactivos el metabolismo con las reacciones mediadas por el sistema inmunitario?

Key concepts

• Bioactivación (activación metabólica)
• Aductos covalentes de proteínas y ADN
• Conjugación y desintoxicación por glutatión
• Estrés oxidativo
• Umbral y saturación de las vías protectoras
• Formación de haptenos y vínculo inmunitario

Key theories

Equilibrio bioactivación-desintoxicación

La toxicidad se enmarca como el resultado neto de procesos competitivos: la generación enzimática de un metabolito reactivo frente a la desintoxicación (por ejemplo, mediante la conjugación con glutatión) y la reparación celular, produciéndose la lesión cuando la generación supera la protección.

Mechanisms

Las enzimas de fase I, especialmente los citocromos P450, pueden oxidar ciertos fármacos en especies electrofílicas o de radicales libres. Estos metabolitos reactivos son normalmente capturados por sistemas de conjugación como el glutatión y excretados, pero cuando su formación es alta o la capacidad de desintoxicación es baja, se unen covalentemente a proteínas y otras macromoléculas o causan estrés oxidativo. El daño resultante puede lesionar directamente las células, particularmente en el hígado, y los aductos proteicos también pueden actuar como haptenos que el sistema inmunitario reconoce, proporcionando un puente hacia reacciones mediadas por el sistema inmunitario e idiosincrásicas.

Clinical relevance

La formación de metabolitos reactivos es un tema recurrente en la lesión hepática inducida por fármacos y en los pasos de bioactivación que preceden a algunas reacciones mediadas por el sistema inmunitario, por lo que ayuda a explicar los mecanismos de toxicidad de los fármacos. Esta entrada describe esos mecanismos para una evaluación educativa y no ofrece orientación sobre el diagnóstico, la selección de fármacos o el manejo del paciente.

Epidemiology

La lesión mediada por metabolitos reactivos es más prominente en el hígado, el principal sitio del metabolismo de los fármacos, y la lesión hepática inducida por fármacos es una de las principales razones para la restricción de fármacos después de su comercialización. La susceptibilidad conferida por la variación en los genes de bioactivación y desintoxicación interactúa con la dosis, la medicación concomitante y otros factores del huésped, por lo que la toxicidad franca suele ser poco común en relación con la exposición.

Evidence & guidelines

La base de la evidencia es en gran medida mecanicista y experimental, basándose en estudios de metabolismo, detección de aductos y revisiones que integran la química con la toxicología y la inmunología. Dado que los metabolitos reactivos son intermediarios en lugar de puntos finales clínicos medibles, esta área informa la comprensión del riesgo y el desarrollo de fármacos en lugar de producir guías clínicas individualizadas, y permanece fuera del alcance del asesoramiento personal.

History

La relación entre el metabolismo de los fármacos y la toxicidad se estableció a mediados del siglo XX con los trabajos sobre el paracetamol, que demostraron que un metabolito oxidativo reactivo, normalmente desintoxicado por el glutatión, causa daño hepático cuando esa defensa se ve superada. Este paradigma de bioactivación equilibrada con la desintoxicación se convirtió en algo central para comprender tanto la toxicidad orgánica predecible como la base química de algunas reacciones idiosincrásicas y mediadas por el sistema inmunitario.

Debates

¿Qué tan bien predice la formación de metabolitos reactivos qué fármacos causan toxicidad idiosincrásica?

Muchos fármacos forman metabolitos reactivos y, sin embargo, nunca causan toxicidad significativa, por lo que la presencia de bioactivación por sí sola es un predictor imperfecto; la importancia relativa de la reactividad del metabolito, la dosis y los factores inmunitarios del huésped todavía se debate.

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

¿Por qué un fármaco puede ser inofensivo hasta que se metaboliza?

Algunos fármacos solo se vuelven dañinos después de que las enzimas metabolizadoras los convierten en metabolitos químicamente reactivos; el fármaco original puede ser inerte, mientras que el metabolito se une a moléculas celulares o causa estrés oxidativo.

¿Cómo se protege el cuerpo normalmente contra los metabolitos reactivos?

Los sistemas de desintoxicación, como la conjugación con glutatión, neutralizan las especies reactivas para que puedan ser excretadas de forma segura; la lesión tiende a ocurrir cuando estas vías protectoras están saturadas o genéticamente reducidas.