Hepatotoxicidad inducida por fármacos

La hepatotoxicidad inducida por fármacos, o lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés), es el daño hepático causado por medicamentos, productos a base de hierbas o suplementos dietéticos. Dado que el hígado es el principal sitio del metabolismo de los fármacos en el cuerpo, es un objetivo frecuente de lesión tóxica, y la DILI es una de las principales razones por las que los fármacos no son aprobados o son retirados del mercado después de su comercialización.

Definition

La hepatotoxicidad inducida por fármacos es una lesión hepática atribuible a un fármaco o a sus metabolitos, que abarca desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta hepatitis aguda, colestasis e insuficiencia hepática aguda, y se clasifica como intrínseca cuando es dosis-dependiente y predecible, o idiosincrásica cuando es rara y dependiente del huésped.

Scope

Esta entrada abarca el concepto y la clasificación de la DILI, la distinción entre la lesión intrínseca (dependiente de la dosis) e idiosincrásica, los principales mecanismos de daño hepatocelular y los patrones de lesión utilizados para describirla. Se trata de una visión general de referencia y educativa sobre cómo se comprende y estudia la DILI, no una guía clínica sobre diagnóstico o tratamiento.

Core questions

• ¿Qué distingue la lesión hepática inducida por fármacos intrínseca de la idiosincrásica?
• ¿Mediante qué mecanismos los fármacos y sus metabolitos dañan los hepatocitos?
• ¿Qué patrones de lesión (hepatocelular, colestásico, mixto) se reconocen?
• ¿Por qué algunos individuos son susceptibles a la DILI idiosincrásica mientras que la mayoría no lo son?

Key concepts

• Hepatotoxicidad intrínseca (dependiente de la dosis)
• Hepatotoxicidad idiosincrásica
• Formación de metabolitos reactivos y unión covalente
• Disfunción mitocondrial
• Patrones de lesión hepatocelular, colestásica y mixta
• Susceptibilidad genética y asociada al HLA
• Insuficiencia hepática aguda

Mechanisms

Muchos fármacos se convierten en el hígado en metabolitos químicamente reactivos que agotan las moléculas protectoras como el glutatión y se unen covalentemente a las proteínas celulares, lo que conduce a estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (Tujios & Fontana, 2011). Las hepatotoxinas intrínsecas, de las cuales la sobredosis de paracetamol es el ejemplo clásico, producen una lesión predecible y relacionada con la dosis a través de estas vías, mientras que la DILI idiosincrásica es rara, en gran medida independiente de la dosis y está influenciada por factores del huésped. Los mecanismos inmunitarios adaptativos contribuyen a muchos casos idiosincrásicos, y la variación genética, particularmente en los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) y las enzimas metabolizadoras de fármacos, ayuda a explicar por qué solo algunos individuos expuestos se ven afectados (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). La lesión se describe comúnmente por patrón, hepatocelular, colestásico o mixto, basándose en la elevación relativa de las enzimas hepáticas (Lee, 2003).

Clinical relevance

La DILI es una preocupación central en el desarrollo de fármacos y la farmacovigilancia porque es difícil de predecir, puede ser grave y es una causa frecuente de insuficiencia hepática aguda atribuible a medicamentos. Los patrones y mecanismos aquí descritos informan sobre cómo se reconoce y atribuye la lesión hepática a los fármacos en los sistemas de vigilancia. Esta entrada explica cómo se conceptualiza y estudia la DILI y no constituye una base para el seguimiento individual, el diagnóstico o las decisiones de tratamiento.

Epidemiology

La DILI idiosincrásica es rara por prescripción, pero, en conjunto, se encuentra entre las causas más comunes de insuficiencia hepática aguda atribuida a fármacos y una de las principales razones para la retirada de medicamentos. El paracetamol es una causa frecuente de hepatotoxicidad intrínseca, relacionada con la dosis. Las estimaciones de incidencia varían según la población, las definiciones utilizadas y el método de vigilancia, y muchos casos de elevación leve de enzimas se resuelven sin progresión (Lee, 2003).

History

El reconocimiento de que los medicamentos podían dañar el hígado creció a lo largo de la farmacología clínica del siglo XX y se vio reforzado por la experiencia con la sobredosis de paracetamol y por la hepatotoxicidad poscomercialización que impulsó la acción reguladora. La investigación mecanicista y farmacogenética redefinió entonces la DILI idiosincrásica en torno a los metabolitos reactivos, la lesión mitocondrial y la susceptibilidad inmunitaria ligada al HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

¿Cuán predecible es la DILI idiosincrásica antes de la comercialización?

Dado que la lesión idiosincrásica es rara y dependiente del huésped, a menudo escapa a los ensayos previos a la aprobación; hasta qué punto la detección de metabolitos reactivos, las asociaciones con HLA y otros biomarcadores pueden predecir el riesgo con antelación sigue siendo una cuestión activa.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la lesión hepática inducida por fármacos intrínseca y la idiosincrásica?

La lesión intrínseca es dosis-dependiente y predecible, siendo la sobredosis de paracetamol el ejemplo clásico, y tiende a afectar a la mayoría de las personas con una exposición suficiente. La lesión idiosincrásica es rara, en gran medida independiente de la dosis, y depende de factores específicos del huésped como la genética y la respuesta inmunitaria.

¿Por qué el hígado es tan a menudo el objetivo de la toxicidad de los fármacos?

El hígado es el principal sitio donde se metabolizan los fármacos, por lo que está expuesto a altas concentraciones de estos y a los metabolitos reactivos generados durante su degradación, lo que puede dañar las células hepáticas.