Hepatotoxicidad y lesión hepática inducida por fármacos
La hepatotoxicidad es una lesión hepática causada por fármacos, productos a base de hierbas u otras sustancias químicas. Dado que el hígado es el principal sitio de metabolismo de los fármacos en el cuerpo, está especialmente expuesto a metabolitos reactivos, y la lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) es tanto una de las principales razones para la retirada de medicamentos del mercado como una causa importante de insuficiencia hepática aguda.
Definition
La hepatotoxicidad, o lesión hepática inducida por fármacos, es un daño al hígado —que abarca desde elevaciones enzimáticas asintomáticas hasta necrosis hepatocelular e insuficiencia hepática aguda— atribuible a la exposición a un fármaco, un suplemento herbario o dietético, u otro xenobiótico.
Scope
Este tema abarca los patrones de lesión hepática inducida químicamente, la distinción entre hepatotoxicidad intrínseca (dependiente de la dosis, predecible) e idiosincrásica (dependiente del huésped, en gran medida impredecible), los principales mecanismos de lesión hepatocelular y la forma en que se reconoce y clasifica la DILI. Se trata de una entrada de referencia y educativa, no de una guía para el diagnóstico o el tratamiento.
Core questions
- ¿Qué distingue la lesión hepática inducida por fármacos intrínseca de la idiosincrásica?
- ¿Por qué el hígado es particularmente vulnerable a la lesión química?
- ¿Cómo se definen los patrones de lesión hepatocelular, colestásica y mixta?
- ¿Cómo se atribuye una lesión hepática a un fármaco específico?
Key concepts
- Hepatotoxicidad intrínseca (dependiente de la dosis)
- Hepatotoxicidad idiosincrásica
- Lesión hepatocelular vs colestásica vs mixta
- Metabolitos reactivos y agotamiento de glutatión
- Clasificación de patrones por valor R
- Ley de Hy
Key theories
- Hipótesis del metabolito reactivo
- Muchas hepatotoxinas no son tóxicas por sí mismas, sino que son bioactivadas por enzimas hepáticas (notablemente el citocromo P450) en metabolitos reactivos que se unen a proteínas celulares, agotan el glutatión y desencadenan estrés oxidativo y muerte celular; el paracetamol es el ejemplo arquetípico de lesión dosis-dependiente a través de esta vía.
Mechanisms
El hígado recibe sangre de la circulación portal y es rico en enzimas metabolizadoras de fármacos, por lo que está expuesto a altas concentraciones de sustancias químicas ingeridas y de cualquier metabolito reactivo que genere. Las hepatotoxinas intrínsecas, como el paracetamol en sobredosis, causan una lesión predecible y relacionada con la dosis al generar metabolitos reactivos que superan el glutatión protector y dañan los hepatocitos. La lesión idiosincrásica es en gran medida independiente de la dosis y depende de factores del huésped, incluidas las respuestas inmunitarias y adaptativas, lo que la hace rara para cualquier fármaco dado, pero colectivamente importante; los mecanismos propuestos incluyen la haptenización de proteínas por metabolitos reactivos, la lesión mitocondrial y la activación inmunitaria adaptativa (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).
Clinical relevance
La lesión hepática inducida por fármacos es una preocupación importante en el desarrollo de medicamentos y la farmacovigilancia, y una causa reconocida de insuficiencia hepática aguda. El concepto de la Ley de Hy —que la lesión hepatocelular acompañada de ictericia indica un pronóstico grave— ilustra cómo los patrones de anomalías en las pruebas hepáticas se interpretan como señales de seguridad. Esta entrada describe cómo se entiende y clasifica la hepatotoxicidad y no constituye una base para el diagnóstico o las decisiones de tratamiento individuales.
Epidemiology
En un gran registro prospectivo de Estados Unidos, los antimicrobianos fueron la clase de agentes más común implicada en la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos, y los suplementos a base de hierbas y dietéticos representaron una parte significativa de los casos; una minoría sustancial de pacientes presentó lesiones persistentes o graves (Chalasani et al., 2008). La toxicidad por paracetamol es, por separado, una de las principales causas identificables de insuficiencia hepática aguda en muchos países.
History
La comprensión sistemática de la hepatotoxicidad farmacológica debe mucho a Hyman Zimmerman, cuyas observaciones sobre la ictericia que acompaña a la lesión hepatocelular se codificaron como la Ley de Hy. Registros prospectivos como la United States Drug-Induced Liver Injury Network caracterizaron posteriormente las causas y los resultados de la lesión idiosincrásica en la práctica contemporánea (Chalasani et al., 2008).
Debates
- ¿Cómo se puede predecir la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos?
- Dado que la lesión idiosincrásica es rara y dependiente del huésped, es difícil detectarla en los ensayos previos a la comercialización; las contribuciones relativas de los mecanismos metabólicos, mitocondriales e inmunitarios, y el valor de los marcadores de riesgo genéticos, siguen siendo cuestiones activas.
Key figures
- William Lee
- Robert Fontana
- Naga Chalasani
- Hyman Zimmerman
Related topics
Seminal works
- lee-2003
- chalasani-2008
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre la hepatotoxicidad intrínseca y la idiosincrásica?
- La hepatotoxicidad intrínseca es dosis-dependiente y en gran medida predecible, como ocurre con la sobredosis de paracetamol. La hepatotoxicidad idiosincrásica es mayormente independiente de la dosis, depende de factores del huésped y es rara y difícil de anticipar para cualquier fármaco dado.
- ¿Por qué el hígado es tan a menudo el órgano lesionado por los fármacos?
- El hígado recibe las sustancias químicas ingeridas a través de la circulación portal y es el principal sitio de metabolismo de los fármacos, por lo que está expuesto tanto a altas concentraciones de fármacos como a los metabolitos reactivos que produce.