Toxicidad química y lesión inducida por fármacos

La toxicidad química y la lesión inducida por fármacos es el estudio del daño tisular producido por fármacos terapéuticos, productos químicos industriales y domésticos, y venenos ambientales. Explica cómo los compuestos exógenos —directamente o después de la activación metabólica— lesionan las células, por qué la lesión a menudo está relacionada con la dosis pero a veces es impredecible, y por qué órganos particulares como el hígado y el riñón son blancos recurrentes.

Definition

La toxicidad química y la lesión inducida por fármacos se refieren al daño celular o tisular estructural y funcional causado por sustancias químicas y fármacos exógenos, que surge como un efecto dosis-dependiente (intrínseco) del agente o de sus metabolitos reactivos, o como una reacción idiosincrásica dependiente del huésped.

Scope

El tema abarca los principales mecanismos de la lesión química y farmacológica (citotoxicidad directa, formación de metabolitos reactivos, estrés oxidativo y reacciones inmunomediadas o idiosincrásicas), la distinción entre toxicidad predecible e idiosincrásica, y los patrones de lesión orgánica que producen. Se trata de una descripción de referencia de los mecanismos y la morfología, no una guía sobre dosificación, antídotos o el manejo clínico de las intoxicaciones.

Core questions

• ¿Cómo lesionan los fármacos y las sustancias químicas a las células directamente frente a través de metabolitos reactivos?
• ¿Qué diferencia la toxicidad predecible, dosis-dependiente (intrínseca) de la lesión idiosincrásica, dependiente del huésped?
• ¿Por qué el hígado y el riñón son especialmente vulnerables a la lesión química y farmacológica?
• ¿Cómo contribuyen los mecanismos inmunitarios al daño tisular inducido por fármacos?

Key concepts

• Toxicidad intrínseca (dosis-dependiente)
• Reacción farmacológica idiosincrásica
• Formación de metabolitos reactivos
• Agotamiento del glutatión
• Estrés oxidativo
• Lesión por haptenos e inmunomediada
• Toxicidad en órganos diana (hepatotoxicidad, nefrotoxicidad)

Mechanisms

La lesión química y farmacológica sigue dos patrones generales. La toxicidad intrínseca es dosis-dependiente y predecible: el agente o un metabolito reactivo daña las células una vez que se supera un umbral. El acetaminofén es el ejemplo clásico: a una exposición alta, su metabolito reactivo NAPQI satura el glutatión y se une a las proteínas de los hepatocitos, produciendo necrosis centrolobulillar (Larson, 2007). La lesión idiosincrásica, por el contrario, es en gran medida independiente de la dosis y depende de factores del huésped; se cree que los metabolitos reactivos y el sistema inmunitario adaptativo se combinan de modo que solo los individuos susceptibles se ven afectados, lo que hace que tales reacciones sean raras pero graves y difíciles de predecir (Uetrecht, 2019). Subyacentes a ambos patrones se encuentran eventos celulares recurrentes —unión covalente a proteínas y ADN, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y amplificación inflamatoria o inmunitaria— y el órgano que absorbe, metaboliza o excreta el agente (a menudo el hígado o el riñón) tiende a presentar la lesión (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

La comprensión de la lesión química y farmacológica sustenta el reconocimiento de las reacciones adversas a fármacos y las intoxicaciones, así como la interpretación de los patrones tóxicos en los tejidos. Explica por qué algunas lesiones están relacionadas con la dosis y otras son impredecibles; es un marco de referencia para el mecanismo y la morfología y no proporciona recomendaciones de dosificación, antídotos o tratamiento, las cuales requieren una evaluación clínica y toxicológica cualificada.

Epidemiology

La lesión hepática inducida por fármacos es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda en varios entornos de altos ingresos, y la sobredosis de acetaminofén en particular es un contribuyente importante; las reacciones idiosincrásicas, aunque individualmente raras, son una razón importante por la que los fármacos son retirados o restringidos (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

La toxicología como ciencia sistemática de los venenos tiene raíces profundas, pero la descripción mecanicista moderna de la lesión química y farmacológica se desarrolló en el siglo XX con el reconocimiento de que muchos compuestos requieren activación metabólica a intermediarios reactivos. La historia del acetaminofén —que vincula un metabolito reactivo, el agotamiento del glutatión y la necrosis centrolobulillar— se convirtió en un paradigma para la toxicidad intrínseca, mientras que la clarificación más lenta de la lesión idiosincrásica e inmunorrelacionada reconfiguró la comprensión de las reacciones farmacológicas impredecibles (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

¿Qué impulsa la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos?

Dado que la lesión idiosincrásica es en gran medida independiente de la dosis y afecta solo a algunos individuos, las contribuciones relativas de los metabolitos reactivos, el estrés mitocondrial y las respuestas inmunitarias adaptativas siguen siendo objeto de debate activo, con implicaciones sobre cómo podría predecirse la susceptibilidad.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la toxicidad farmacológica intrínseca e idiosincrásica?

La toxicidad intrínseca es dosis-dependiente y reproducible —la mayoría de las personas expuestas a una dosis suficientemente alta sufren lesiones (como con el acetaminofén)— mientras que la toxicidad idiosincrásica es en gran medida independiente de la dosis y afecta solo a individuos susceptibles, a menudo a través de mecanismos inmunorrelacionados.

¿Por qué el hígado es un blanco tan común de la lesión por fármacos y sustancias químicas?

El hígado recibe una gran parte de los compuestos absorbidos y es el principal sitio del metabolismo de los fármacos, por lo que está muy expuesto tanto a las sustancias químicas originales como a los metabolitos reactivos generados durante su biotransformación.