Factores de Crecimiento y Vías de Señalización de Receptores

Los factores de crecimiento son proteínas de señalización secretadas que se unen a receptores de la superficie celular e instruyen a las células para que proliferen, sobrevivan, migren o se diferencien. Durante el desarrollo, un pequeño conjunto de vías conservadas —incluyendo las vías de la tirosina quinasa receptora activadas por fibroblastos y otros factores de crecimiento, junto con Wnt, Hedgehog, Notch y la superfamilia TGF-beta/BMP— transmite información entre células y tejidos. Al acoplar las señales extracelulares a cambios en la expresión génica, las vías de señalización de factores de crecimiento y receptores coordinan la construcción del embrión.

Definition

Los factores de crecimiento son polipéptidos secretados que se unen a receptores específicos de la superficie celular para regular la proliferación, supervivencia, migración y diferenciación celular; las vías de señalización de receptores son los relevos moleculares que transportan la señal resultante desde el receptor hasta los efectores intracelulares y los cambios en la expresión génica.

Scope

Esta entrada aborda cómo los factores de crecimiento interactúan con sus receptores, las principales vías de señalización del desarrollo y cómo transducen las señales al núcleo, así como los principios recurrentes de reutilización de vías, integración y respuesta dependiente del contexto. Trata la señalización del desarrollo como un tema molecular y tiene un propósito de referencia y educativo, no de orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo activan los factores de crecimiento sus receptores de superficie celular?
• ¿Cuáles son las principales vías de señalización utilizadas durante el desarrollo?
• ¿Cómo se transduce una señal extracelular en cambios en la expresión génica?
• ¿Por qué se reutilizan las mismas vías en muchos tejidos y cómo se logra la especificidad?

Key concepts

• Unión ligando-receptor y activación del receptor
• Tirosina quinasas receptoras y la cascada RAS-MAPK
• Señalización Wnt/beta-catenina
• Señalización Hedgehog
• Notch y señalización directa célula-célula
• Señalización de la superfamilia TGF-beta/BMP
• Integración de señales y respuesta dependiente del contexto

Key theories

Transducción de señales por tirosina quinasas receptoras

Muchos factores de crecimiento actúan a través de tirosina quinasas receptoras, cuya dimerización inducida por ligando desencadena la autofosforilación y el reclutamiento de efectores intracelulares, transmitiendo la señal a través de cascadas como la vía RAS-MAPK para controlar la expresión génica y el comportamiento celular.

Un conjunto de herramientas conservado de vías de desarrollo

El desarrollo se basa en un pequeño conjunto conservado de vías de señalización —tirosina quinasa receptora/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch y TGF-beta/BMP— que se reutilizan en diferentes tejidos y etapas, y el contexto celular determina la respuesta.

Mechanisms

La señalización por factores de crecimiento comienza cuando un ligando secretado se une a un receptor específico de la superficie celular, cambiando la conformación o el estado de oligomerización del receptor. Para las tirosina quinasas receptoras, la unión del ligando promueve la dimerización del receptor y la autofosforilación, creando sitios de acoplamiento que reclutan proteínas adaptadoras y efectoras y desencadenan cascadas intracelulares como la vía RAS-MAPK, que alteran la expresión génica. Otras vías de desarrollo transmiten señales mediante una lógica distinta: los ligandos Wnt estabilizan la beta-catenina para que pueda entrar en el núcleo y regular la transcripción; la señalización Hedgehog controla el procesamiento y la actividad de los factores de transcripción GLI; Notch se activa por contacto directo con el ligando en una célula vecina, liberando un fragmento intracelular que regula la transcripción; y la superfamilia TGF-beta/BMP señaliza a través de serina/treonina quinasas receptoras que activan los factores de transcripción SMAD. En todas estas vías, el mismo conjunto de herramientas moleculares se reutiliza en diferentes tejidos, y la especificidad surge del contexto celular, las combinaciones de señales y la retroalimentación que integra y temporiza la respuesta.

Clinical relevance

Las vías de factores de crecimiento que construyen el embrión también están implicadas en trastornos congénitos cuando mutan y en el cáncer cuando están desreguladas, y son objeto de intenso interés biomédico. Esta entrada describe los mecanismos de señalización con fines de referencia y educación y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

La evidencia proviene de la bioquímica, la biología estructural, la genética y la biología celular en sistemas modelo que definieron ligandos, receptores y cascadas posteriores, sintetizada en la literatura de revisión y los libros de texto en lugar de las guías clínicas.

History

La identificación de los factores de crecimiento y sus receptores en la segunda mitad del siglo XX estableció que las células se comunican a través de proteínas secretadas que actúan sobre receptores de superficie. El descubrimiento de que muchos de estos receptores son tirosina quinasas vinculó las señales extracelulares a cascadas intracelulares definidas, y la disección genética del desarrollo en moscas, gusanos y vertebrados reveló que un pequeño conjunto conservado de vías —Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP y la señalización de tirosina quinasa receptora— se reutiliza a lo largo de la embriogénesis.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

¿Cómo un factor de crecimiento fuera de la célula cambia los genes que expresa la célula?

El factor de crecimiento se une a un receptor de superficie, lo que activa una cascada de señalización intracelular que termina modificando factores de transcripción, de modo que la señal extracelular se convierte paso a paso en cambios en la expresión génica.

¿Por qué tan pocas vías de señalización controlan tantos eventos del desarrollo?

Un pequeño conjunto de vías conservadas se reutiliza en diferentes tejidos y etapas, y la misma señal puede producir resultados diferentes dependiendo del contexto de la célula, su historial previo y la combinación de señales que recibe.