Sinergia y antagonismo farmacodinámico

La sinergia y el antagonismo farmacodinámico describen los dos polos opuestos de una interacción farmacológica en el sitio de efecto: una combinación es sinérgica cuando su efecto excede lo que los fármacos producirían por simple adición, y antagónica cuando un fármaco reduce o anula el efecto de otro. Ambos se definen en relación con una referencia de no interacción, por lo que la denominación de una interacción depende del modelo utilizado para predecir la línea base aditiva.

Definition

La sinergia es un efecto farmacológico combinado mayor que el predicho a partir de los fármacos individuales por un modelo de referencia de aditividad; el antagonismo farmacodinámico es un efecto combinado menor que el predicho, hasta e incluyendo la reversión de la acción de un fármaco, que surge en el sitio de acción en lugar de un cambio en la concentración del fármaco.

Scope

Este tema cubre cómo se definen, clasifican y cuantifican la sinergia (supra-aditividad) y el antagonismo farmacodinámico (infra-aditividad, o reversión total). Aborda los métodos isobolográficos y de índice de combinación utilizados para detectarlos y las principales formas de antagonismo (competitivo/receptor, fisiológico/funcional y químico). Los trata como conceptos de farmacología cuantitativa; no recomienda combinaciones o dosis de fármacos específicas.

Core questions

• ¿Qué referencia define el límite entre sinergia, aditividad y antagonismo?
• ¿Cómo visualiza el isobolograma las combinaciones supra- y infra-aditivas?
• ¿Qué es el índice de combinación y cómo se interpreta?
• ¿Cuáles son los diferentes mecanismos de antagonismo (competitivo, fisiológico, químico)?
• ¿Por qué la misma combinación puede ser etiquetada de manera diferente bajo diferentes modelos de referencia?

Key concepts

• Supra-aditividad (sinergia)
• Infra-aditividad y reversión (antagonismo)
• Línea de aditividad
• Índice de interacción
• Antagonismo competitivo (receptor)
• Antagonismo fisiológico (funcional)
• Antagonismo químico

Key theories

Análisis isobolográfico

Representa gráficamente las dosis de dos fármacos que, en conjunto, producen un efecto fijo; los puntos por debajo de la línea de aditividad indican sinergia y los puntos por encima indican antagonismo, proporcionando la prueba gráfica clásica de desviación de la aditividad de dosis.

Índice de combinación (efecto mediano)

El índice de Chou y Talalay cuantifica la interacción a lo largo de la curva dosis-respuesta: valores inferiores a uno indican sinergismo, cercanos a uno aditividad, y superiores a uno antagonismo.

Mechanisms

La sinergia y el antagonismo se juzgan comparando un efecto combinado observado con un efecto aditivo predicho. El isobolograma muestra, para un nivel de respuesta fijo, los pares de dosis que lo logran; una combinación que cae dentro de la línea de aditividad logra el efecto con una dosis total menor de lo que predice la aditividad (sinergia), y una que cae fuera de ella requiere más (antagonismo). El índice de interacción condensa esto en un solo número. El antagonismo en sí tiene mecanismos distintos: antagonismo competitivo, donde dos fármacos compiten por el mismo receptor; antagonismo fisiológico o funcional, donde los fármacos actúan a través de diferentes sistemas para producir efectos opuestos; y antagonismo químico, donde un agente inactiva a otro directamente. El análisis cuantitativo de Schild del antagonismo competitivo (con Arunlakshana, 1959) sustenta el caso a nivel de receptor.

Clinical relevance

Si una combinación es sinérgica o antagónica determina cómo se interpreta la evidencia de la combinación, tanto para el beneficio deseado como para el refuerzo no deseado de los efectos adversos. Esta entrada explica cómo se derivan esas etiquetas y está destinada a ser una referencia conceptual; no proporciona orientación sobre combinaciones, dosificación o tratamiento para individuos.

Evidence & guidelines

La base de la evidencia es principalmente metodológica. El trabajo isobolográfico y de índice de interacción de Tallarida (1995, 2011, 2012) y el marco del índice de combinación de Chou (2006) definen cómo se cuantifican la sinergia y el antagonismo, mientras que Arunlakshana y Schild (1959) establecieron el análisis del antagonismo competitivo. Estos son métodos de referencia más que guías clínicas.

History

La idea gráfica de isobolas aditivas se remonta al trabajo de Loewe de principios del siglo XX sobre combinaciones de fármacos. Schild y Arunlakshana (1959) formalizaron el antagonismo competitivo. Tallarida revisó y fundamentó estadísticamente la isobola a lo largo de los años 90 y 2000, y el enfoque de efecto mediano/índice de combinación de Chou y Talalay generalizó el análisis en todo el rango dosis-respuesta.

Debates

Aditividad de Loewe versus independencia de Bliss como línea base de sinergia

Los dos modelos pueden clasificar los mismos datos como sinérgicos, aditivos o antagónicos dependiendo de cuál se elija; la selección de la referencia apropiada (mecanismo compartido versus independiente) es la disputa metodológica central en la evaluación de la sinergia.

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre sinergia y un efecto aditivo?

Una combinación aditiva produce exactamente el efecto predicho por el modelo de referencia de no interacción; una combinación sinérgica produce más que esa predicción. La sinergia se define, por lo tanto, en relación con la aditividad y la excede.

¿Es el antagonismo farmacodinámico lo mismo que un antagonista competitivo?

El antagonismo competitivo (receptor) es un mecanismo de antagonismo farmacodinámico, pero la categoría más amplia también incluye el antagonismo fisiológico/funcional (efectos opuestos a través de diferentes vías) y el antagonismo químico (inactivación directa).