Antagonistas Competitivos y Antagonismo Reversible

Un antagonista competitivo se une de forma reversible al mismo sitio que un agonista, pero carece de eficacia propia, por lo que no produce respuesta y, en su lugar, bloquea al agonista por competición por el sitio de unión. Su característica distintiva es un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva de concentración-respuesta del agonista que puede superarse (vencerse) aumentando la concentración del agonista. El análisis de Schild convierte este desplazamiento en una estimación cuantitativa de la afinidad del antagonista.

Definition

Un antagonista competitivo es un ligando que se une de forma reversible al sitio de unión del agonista con afinidad pero eficacia nula, reduciendo el efecto del agonista al ocupar los receptores; dado que el agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio, el antagonismo es superable, desplazando la curva de concentración-respuesta del agonista hacia la derecha en paralelo sin deprimir su máximo.

Scope

Este tema abarca el antagonismo competitivo reversible, el desplazamiento superable hacia la derecha de la curva del agonista, la ecuación de Schild y el pA2 como medidas de la afinidad del antagonista, y el contraste con el antagonismo no competitivo (insuperable). Se trata de una referencia metodológica dentro de la farmacodinámica y no aborda la selección o dosificación de fármacos.

Core questions

• ¿Cómo reduce un antagonista competitivo el efecto del agonista sin producir una respuesta por sí mismo?
• ¿Por qué se describe el antagonismo competitivo como superable, y qué significa un desplazamiento paralelo hacia la derecha?
• ¿Cómo estima el análisis de Schild la afinidad del antagonista a partir de la relación de dosis?
• ¿En qué se diferencia el antagonismo competitivo reversible del antagonismo no competitivo o irreversible?

Key concepts

• Unión competitiva reversible
• Antagonismo superable (insuperable cuando es irreversible)
• Desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva del agonista
• Relación de dosis
• Ecuación de Schild y pA2
• Eficacia nula de un antagonista neutro

Key theories

Análisis de Schild

Relaciona la relación de dosis (el factor por el cual la concentración del agonista debe aumentar para restaurar la respuesta original) con la concentración del antagonista; el gráfico de Schild produce el pA2, una estimación de la afinidad del antagonista competitivo, y una pendiente cercana a la unidad apoya un antagonismo competitivo simple.

Mechanisms

Dado que un antagonista competitivo se une al mismo sitio que el agonista y carece de eficacia, su presencia disminuye la proporción de receptores disponibles para el agonista a cualquier concentración de agonista dada. El aumento de la concentración del agonista restaura la ocupación y la respuesta original, por lo que el antagonismo es superable y la curva de concentración-respuesta del agonista se desplaza hacia la derecha en paralelo, con su máximo preservado. La magnitud del desplazamiento, expresada como la relación de dosis, depende únicamente de la concentración del antagonista y de su afinidad. Arunlakshana y Schild demostraron que al graficar el logaritmo de la relación de dosis menos uno frente al logaritmo de la concentración del antagonista se obtiene una línea recta cuya intersección (el pA2) estima la constante de disociación de equilibrio del antagonista, siempre que la unión sea reversible y esté en equilibrio. Si el antagonista se une de forma efectivamente irreversible o a un sitio separado, el máximo se deprime y la relación simple de Schild deja de ser válida.

Clinical relevance

El bloqueo competitivo y reversible es el mecanismo por el cual actúan muchos antagonistas de receptores, y su naturaleza superable explica por qué su efecto puede, en principio, ser superado por concentraciones más altas de agonistas endógenos o exógenos. Esta entrada es material de referencia sobre cómo se caracteriza y cuantifica el antagonismo; no es una base para decisiones individuales de tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

Las definiciones de antagonista competitivo, pA2 y los términos de afinidad relacionados utilizados aquí siguen las recomendaciones de la IUPHAR sobre términos y símbolos en farmacología cuantitativa.

History

El análisis cuantitativo del antagonismo competitivo fue establecido por Gaddum y por Schild a mediados del siglo XX, culminando en el artículo de Arunlakshana y Schild (1959) que introdujo el método de la relación de dosis y la medida del pA2. El análisis de Schild se convirtió en la herramienta estándar para clasificar antagonistas y estimar su afinidad, y la distinción entre antagonismo competitivo superable y antagonismo no competitivo insuperable se convirtió en una enseñanza básica de la farmacología de receptores.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

¿Qué significa que el antagonismo competitivo es 'superable'?

Dado que el antagonista y el agonista compiten por el mismo sitio de unión reversible, añadir suficiente agonista puede superar al antagonista y restaurar la respuesta máxima completa; la curva del agonista se desplaza hacia la derecha, pero su máximo permanece inalterado.

¿Qué mide el análisis de Schild?

Utiliza la relación de dosis (cuánto debe aumentar la concentración del agonista para superar al antagonista) para estimar la afinidad del antagonista, resumida como el pA2; una pendiente de Schild cercana a uno indica un antagonismo competitivo simple.