Clases de fármacos antivirales y mecanismos de acción

Los fármacos antivirales se agrupan según la etapa del ciclo de replicación viral que bloquean —unión y entrada, replicación del genoma, procesamiento de poliproteínas, integración o liberación. Dado que los virus utilizan la maquinaria del huésped, cada clase se evalúa por la selectividad con la que ataca un objetivo viral sin dañar al huésped, lo que constituye la base de su índice terapéutico.

Definition

Las clases de fármacos antivirales son categorías de agentes definidas por la etapa de replicación viral y el objetivo molecular que inhiben —por ejemplo, polimerasas virales, proteasas, integrasas, receptores de entrada o enzimas de liberación—, compartiendo cada clase un mecanismo de acción que suprime la propagación viral.

Scope

Este tema examina los principales mecanismos antivirales y las clases de fármacos que los explotan: inhibidores de la entrada y fusión, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la polimerasa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la integrasa e inhibidores de la neuraminidasa (liberación). Se explica cómo funciona cada clase a nivel molecular. No se proporciona orientación sobre dosificación o prescripción.

Core questions

• ¿Qué etapas de la replicación viral son objetivos farmacológicos?
• ¿En qué se diferencian los análogos de nucleósidos de los inhibidores no nucleosídicos?
• ¿Por qué los inhibidores de la proteasa y la integrasa funcionan contra retrovirus como el VIH?
• ¿Cómo actúan los inhibidores de la neuraminidasa contra la influenza?
• ¿Qué determina la toxicidad selectiva y el índice terapéutico de un antiviral?

Key concepts

• Ciclo de replicación viral como secuencia de objetivos farmacológicos
• Inhibidores de la entrada y fusión
• Análogos de nucleósidos y nucleótidos
• Inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa
• Inhibidores de la proteasa viral
• Inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa
• Inhibidores de la neuraminidasa (liberación)
• Toxicidad selectiva e índice terapéutico

Mechanisms

Cada clase interrumpe una etapa distinta. Los inhibidores de la entrada y fusión bloquean la unión o la fusión con la célula huésped. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos se incorporan al genoma viral en crecimiento por la polimerasa viral, causando la terminación de la cadena o mutagénesis letal; los inhibidores no nucleosídicos se unen a la polimerasa de forma alostérica. Los inhibidores de la proteasa previenen la escisión de las poliproteínas virales en unidades funcionales, y los inhibidores de la integrasa impiden que el DNA retroviral se inserte en la cromatina del huésped —ambos cruciales en la terapia del VIH, como revisaron Arts y Hazuda (2012). Los inhibidores de la neuraminidasa previenen la liberación de viriones de influenza progenie, el mecanismo del oseltamivir probado por Nicholson et al. (2000). De Clercq y Li (2016) catalogan estas clases a lo largo de cinco décadas de agentes aprobados, y el remdesivir, un inhibidor de la polimerasa estudiado por Beigel et al. (2020), ejemplifica la estrategia de análogos de nucleótidos aplicada a un nuevo virus.

Clinical relevance

Conocer la clase de un fármaco permite predecir su espectro, sus probables vías de resistencia y cómo se combina con otros, razón por la cual la clasificación basada en el mecanismo sustenta el uso racional de los antivirales. Esta entrada explica cómo actúan las clases y cómo se ha demostrado su efecto en ensayos; no es una guía para seleccionar o dosificar ningún fármaco específico.

History

La quimioterapia antiviral comenzó en la década de 1960 con los primeros análogos de nucleósidos y maduró durante la era del VIH, cuando los regímenes combinados de inhibidores de la transcriptasa inversa, la proteasa y, posteriormente, la integrasa transformaron el pronóstico, como relatan Arts y Hazuda (2012). De Clercq y Li (2016) trazan el arco más amplio de los antivirales aprobados, y el rápido reposicionamiento de remdesivir para la COVID-19 (Beigel et al., 2020) extendió el linaje de los inhibidores de la polimerasa a una amenaza emergente.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

¿Cómo se define una clase de fármaco antiviral?

Se define por la etapa del ciclo de vida viral y el objetivo molecular que bloquea, como la polimerasa viral, la proteasa, la integrasa o la enzima de liberación, de modo que los fármacos de una clase comparten un mecanismo de acción.

¿Por qué hay menos clases de antivirales que de antibacterianos?

Los virus se replican utilizando la maquinaria propia de la célula huésped, lo que deja menos objetivos exclusivamente virales para atacar sin dañar las células del huésped, lo que limita el número de clases de fármacos selectivamente tóxicos.