Mecanismos Antivirales y Análogos de Nucleósidos

Los virus se replican dentro de las células huésped utilizando en gran medida la maquinaria del huésped, por lo que los fármacos antivirales deben actuar sobre los pocos pasos que son específicos del virus. La estrategia dominante e históricamente primera es el análogo de nucleósido (y nucleótido): un bloque de construcción modificado que la polimerasa viral o inducida por el virus incorpora al ácido nucleico naciente, deteniendo o corrompiendo la replicación. Otros antivirales se dirigen a enzimas codificadas por el virus y a los pasos de entrada.

Definition

Los análogos de nucleósidos son agentes antivirales que se asemejan estructuralmente a los nucleósidos naturales que, tras la fosforilación intracelular, son incorporados por polimerasas virales o inducidas por virus en el ácido nucleico viral, terminando así la elongación de la cadena o deteriorando la replicación; constituyen una clase dentro del conjunto más amplio de mecanismos antivirales que explotan pasos específicos del virus.

Scope

El tema explica la lógica general de la selectividad antiviral y se centra en los análogos de nucleósidos y nucleótidos como un mecanismo recurrente, junto con otros objetivos principales (proteasas virales, polimerasas, neuraminidasa y entrada). Utiliza ejemplos destacados de forma ilustrativa. No proporciona recomendaciones de selección de fármacos, dosificación o tratamiento, ya que estas quedan fuera del alcance de esta referencia educativa.

Core questions

• ¿Por qué la toxicidad selectiva es especialmente difícil para los antivirales?
• ¿Cómo distingue un análogo de nucleósido la replicación viral de la síntesis de ácido nucleico del huésped?
• Además de los análogos de nucleósidos, ¿qué pasos específicos del virus son el objetivo de los antivirales?

Key concepts

• Dependencia del virus de la maquinaria del huésped y el estrecho espacio de objetivos
• Análogos de nucleósidos y nucleótidos como terminadores de cadena
• Fosforilación intracelular y activación selectiva
• Enzimas codificadas por el virus como objetivos (polimerasa, proteasa, neuraminidasa)
• Inhibidores de la entrada y fusión
• Estrategias de profármacos para mejorar la entrega de análogos de nucleótidos
• Toxicidad selectiva a través de la activación específica del virus

Mechanisms

Muchos análogos de nucleósidos dependen de una activación selectiva: algunos son fosforilados a la forma activa preferentemente por una quinasa codificada por el virus, por lo que el fármaco se concentra como un terminador de cadena activo principalmente en las células infectadas. Una vez trifosforilado, el análogo es reconocido por la polimerasa viral e incorporado a la cadena de ácido nucleico en crecimiento; debido a que carece de la química necesaria para el siguiente enlace, la elongación se detiene, o la replicación se corrompe de otra manera. Los análogos de nucleótidos suministran un grupo fosfato para evitar el primer paso de activación y a menudo se administran como profármacos para facilitar la entrega celular. Otras clases de antivirales actúan sobre enzimas codificadas por el virus (proteasas que procesan poliproteínas virales, polimerasas y neuraminidasa de la gripe) o bloquean la entrada y fusión viral. En todos estos mecanismos, la selectividad proviene de la focalización en una proteína viral o en un paso de activación dependiente del virus, en lugar de un proceso del huésped.

Clinical relevance

Estos mecanismos sustentan las terapias para el VIH, los virus de la hepatitis, los herpesvirus y la gripe, entre otros, y su comprensión es fundamental para interpretar los ensayos antivirales y los informes de resistencia. Esta entrada es una referencia educativa sobre cómo funcionan los antivirales y no recomienda ni dosifica ninguna terapia para un paciente individual.

Epidemiology

Las infecciones virales crónicas, como las causadas por el VIH y los virus de la hepatitis B y C, afectan a poblaciones muy grandes en todo el mundo, y el desarrollo de análogos de nucleósidos y otros antivirales dirigidos ha cambiado sustancialmente el pronóstico de varias de estas infecciones.

History

La terapia antiviral comenzó con análogos de nucleósidos a finales del siglo XX; el trabajo de Gertrude Elion sobre análogos de nucleósidos activados selectivamente fue un hito temprano. El campo se expandió a través de análogos de nucleósidos antirretrovirales e inhibidores de proteasa para el VIH, inhibidores de neuraminidasa para la gripe, y más tarde agentes de acción directa para la hepatitis C, con revisiones de De Clercq que catalogan los fármacos aprobados y sus objetivos.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

¿Cómo puede un análogo de nucleósido dañar al virus sin envenenar la propia síntesis de ADN del huésped?

La selectividad proviene de la activación o el reconocimiento preferencial: algunos análogos son fosforilados principalmente por una enzima codificada por el virus, y muchos son incorporados con mucha más facilidad por la polimerasa viral que por las polimerasas del huésped, concentrando el efecto tóxico en la replicación viral.

¿Son todos los antivirales análogos de nucleósidos?

No. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son una clase importante, pero los antivirales también incluyen inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa no nucleosídicos, inhibidores de neuraminidasa e inhibidores de entrada/fusión, cada uno dirigido a un paso diferente específico del virus.