Regulación Alostérica

La regulación alostérica es el control de la actividad de una enzima por una molécula que se une en un sitio distinto al sitio activo. La unión de este efector modifica la forma de la enzima y, por lo tanto, su actividad catalítica, permitiendo que las vías metabólicas respondan rápidamente a señales como la acumulación de un producto final. La alostería se considera una de las formas más rápidas y extendidas en que las células ajustan su metabolismo.

Definition

La regulación alostérica es la modulación de la actividad catalítica de una enzima mediante la unión de una molécula efectora en un sitio distinto al sitio activo, lo que altera la conformación de la enzima y, por ende, su afinidad por el sustrato o su velocidad de catálisis.

Scope

Esta entrada abarca la definición de sitios y efectores alostéricos, la unión cooperativa en enzimas multisubunitarias, los dos modelos cuantitativos clásicos (concertado y secuencial), y la inhibición por retroalimentación como su papel biológico canónico. Se aborda la alostería como un tema de enzimología y no se proporciona orientación clínica o farmacológica.

Core questions

• ¿Cómo puede la unión en un sitio cambiar la actividad en un sitio activo distante?
• ¿Por qué muchas enzimas reguladas muestran una cinética sigmoidea en lugar de hiperbólica?
• ¿Cómo explican los modelos concertado y secuencial la cooperatividad de manera diferente?
• ¿Cómo utiliza la inhibición por retroalimentación la alostería para mantener equilibradas las vías metabólicas?

Key concepts

• Sitio alostérico versus sitio activo
• Efectores alostéricos (activadores e inhibidores)
• Cooperatividad y cinética sigmoidea
• Estados tenso (T) y relajado (R)
• Efectos homotrópicos y heterotrópicos
• Inhibición por retroalimentación (por producto final)

Key theories

Modelo concertado (MWC)

Monod, Wyman y Changeux propusieron que un oligómero simétrico cambia todas las subunidades juntas entre un estado tenso (de baja afinidad) y un estado relajado (de alta afinidad), con los efectores desplazando el equilibrio preexistente entre los dos estados.

Modelo secuencial (KNF)

Koshland, Nemethy y Filmer propusieron que la unión del ligando induce un cambio conformacional en una subunidad que altera progresivamente las subunidades vecinas, permitiendo estados intermedios y una forma gradual de cooperatividad.

Mechanisms

Una enzima alostérica posee uno o más sitios reguladores separados de su sitio catalítico. Cuando un efector se une a un sitio regulador, estabiliza una conformación particular de la proteína, desplazando el equilibrio entre estados de mayor y menor actividad y, por lo tanto, modificando la facilidad con que el sustrato se une o se transforma. En enzimas multisubunitarias, este acoplamiento produce cooperatividad, de modo que la unión del sustrato a una subunidad influye en las demás y la curva de velocidad en función del sustrato se vuelve sigmoidea. Se utilizan dos descripciones limitantes: el modelo concertado, en el que todas las subunidades cambian de estado juntas alrededor de un único equilibrio, y el modelo secuencial, en el que la unión induce cambios graduales que permiten estados mixtos. Biológicamente, la alostería subyace a la inhibición por retroalimentación, donde el producto final de una vía se une a una enzima temprana y ralentiza su propia producción, y permite que sensores como la AMP-activated protein kinase respondan al estado energético de la célula.

Clinical relevance

Los mecanismos alostéricos subyacen a gran parte de la regulación metabólica y son explotados por fármacos alostéricos, por lo que el concepto es fundamental para comprender la bioquímica en medicina. Esta entrada explica la lógica molecular de la alostería como referencia y no constituye una base para decisiones de diagnóstico o tratamiento.

History

La alostería fue conceptualizada a principios de la década de 1960 para explicar por qué ciertas enzimas reguladas no obedecían la cinética simple de Michaelis-Menten y podían ser inhibidas por moléculas estructuralmente no relacionadas con sus sustratos. El modelo concertado de 1965 de Monod, Wyman y Changeux dio a la idea una forma cuantitativa, y el modelo secuencial de 1966 de Koshland, Nemethy y Filmer ofreció una explicación alternativa de la cooperatividad. Desde entonces, ambos modelos han enmarcado décadas de estudio de enzimas reguladas y siguen siendo puntos de referencia en enzimología.

Debates

Modelos concertado versus secuencial de cooperatividad

Los modelos MWC y KNF plantean diferentes suposiciones sobre cómo las subunidades cambian de conformación; las enzimas reales a menudo muestran un comportamiento intermedio entre ambos, y qué marco describe mejor una enzima dada sigue siendo un punto clásico de análisis.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un sitio alostérico y el sitio activo?

El sitio activo es donde ocurre la catálisis; un sitio alostérico es una ubicación separada donde una molécula reguladora se une para cambiar la forma de la enzima y, por lo tanto, su actividad.

¿Por qué las enzimas alostéricas a menudo presentan una curva de actividad sigmoidea (en forma de S)?

Debido a que la unión en una subunidad afecta cooperativamente a las demás, la enzima cambia de forma más pronunciada de baja a alta actividad en un rango estrecho de concentración de sustrato o efector.