Agonistas Parciales, Eficacia y Actividad Intrínseca

Un agonista parcial es un ligando que activa un receptor pero, incluso con una ocupación completa, produce una respuesta menor que el máximo del sistema. Los agonistas parciales se sitúan entre los agonistas completos y los antagonistas en el continuo de eficacia, y históricamente se describían por su actividad intrínseca — la relación entre su efecto máximo y el de un agonista completo. Una característica distintiva es que, en presencia de un agonista completo, un agonista parcial puede reducir la respuesta general, comportándose como un antagonista funcional.

Definition

Un agonista parcial es un ligando cuya respuesta máxima alcanzable está por debajo del máximo del sistema, incluso cuando la ocupación del receptor es completa, lo que refleja una eficacia intrínseca que es positiva pero inferior a la de un agonista completo; históricamente, la actividad intrínseca expresaba esto como la relación entre el efecto máximo del ligando y el de un agonista completo de referencia.

Scope

Este tema abarca la definición de agonista parcial, el concepto clásico de actividad intrínseca, el parámetro moderno de eficacia y el comportamiento dual agonista-antagonista de los agonistas parciales. Es una referencia metodológica dentro de la farmacodinámica y no aborda la selección o dosificación de fármacos.

Core questions

• ¿Qué distingue a un agonista parcial de un agonista completo y de un antagonista?
• ¿En qué se diferencian los conceptos clásicos de 'actividad intrínseca' y el moderno de 'eficacia'?
• ¿Por qué un agonista parcial puede reducir la respuesta en presencia de un agonista completo?
• ¿Cómo influye la reserva de receptores en que un ligando parezca completo o parcial?

Key concepts

• Actividad intrínseca
• Eficacia intrínseca
• Emax submaximal / efecto techo
• Agonista parcial como antagonista funcional
• Continuo de eficacia
• Dependencia del sistema (reserva)

Key theories

Eficacia y actividad intrínseca

La actividad intrínseca de Ariëns (un término de proporcionalidad que escala el efecto máximo) y la eficacia de Stephenson (una propiedad del complejo fármaco-receptor) reformularon el agonismo parcial como una propiedad gradual; el uso moderno trata la eficacia como el parámetro que sitúa a los ligandos en un continuo desde agonista completo hasta agonista inverso.

Modelo operacional (Black-Leff)

Representa un agonista parcial como poseedor de una relación de transductor intermedia, por lo que su curva concentración-respuesta se satura por debajo del máximo del tejido incluso con ocupación completa.

Mechanisms

Un agonista parcial se une y activa el receptor, pero estabiliza el estado activo de forma menos eficaz que un agonista completo, por lo que la fracción de receptores en la conformación activa, y por tanto la respuesta máxima, es menor. Debido a que la respuesta alcanza un techo por debajo del máximo del sistema incluso a concentraciones saturantes, un agonista parcial no puede sustituir completamente a un agonista completo. Cuando un agonista completo también está presente y los receptores son limitantes, el agonista parcial compite por la ocupación y reemplaza la unión de alta eficacia por una unión de menor eficacia, disminuyendo la respuesta neta — la base de su antagonismo funcional (aparente). Si un ligando dado se presenta como completo o parcial también depende de la reserva de receptores del tejido: en un sistema altamente amplificado, un ligando de eficacia moderada puede parecer casi completo, mientras que en un sistema con poca reserva, el mismo ligando aparece claramente parcial.

Clinical relevance

El agonismo parcial subyace al comportamiento de varias clases importantes de fármacos y explica características como un techo en el efecto y la capacidad de estimular o amortiguar una respuesta dependiendo del nivel predominante de agonista endógeno. Esta entrada es material de referencia sobre cómo se define y cuantifica la acción de los agonistas parciales; no es una base para decisiones individuales de tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

Los términos agonista parcial, eficacia y actividad intrínseca utilizados aquí siguen las recomendaciones de la IUPHAR sobre términos y símbolos en farmacología cuantitativa.

History

La idea de que los agonistas difieren en el máximo que pueden producir surgió del concepto de actividad intrínseca de Ariëns (1954) y del concepto de eficacia de Stephenson (1956), que separaron la fuerza de la activación del receptor de la afinidad de unión. El modelo operacional de Black y Leff (1983) dio posteriormente al agonismo parcial una forma cuantitativa como un parámetro de eficacia intermedio, y los modelos posteriores de estado del receptor lo vincularon a la proporción de receptores estabilizados en la conformación activa.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

¿Por qué un agonista parcial tiene un 'techo' en su efecto?

Debido a que su eficacia intrínseca es menor que la de un agonista completo, no puede llevar el sistema receptor a su máximo, por lo que la respuesta se estabiliza por debajo del máximo del sistema incluso cuando todos los receptores están ocupados.

¿Cómo puede el mismo fármaco actuar como agonista y antagonista?

Por sí solo, un agonista parcial produce una respuesta submaximal. Cuando un agonista completo también está presente, el agonista parcial compite por los receptores y disminuye la respuesta general, por lo que se comporta como un antagonista funcional en ese contexto.