Therapeutisches Drug Monitoring und klinische Anwendungen

Das therapeutische Drug Monitoring (TDM) ist der angewandte Zweig der klinischen Pharmakokinetik, bei dem gemessene Arzneimittelkonzentrationen zusammen mit pharmakokinetischen Überlegungen zur Interpretation und Individualisierung der Arzneimittelexposition verwendet werden. Es ist am nützlichsten für Medikamente mit einer geringen Spanne zwischen wirksamen und toxischen Konzentrationen, einer großen Variabilität zwischen Patienten und einer Konzentration, die den Effekt besser vorhersagt als die Dosis.

Definition

Therapeutisches Drug Monitoring ist die Messung von Arzneimittel- (oder Metaboliten-) Konzentrationen in biologischen Flüssigkeiten, interpretiert im Lichte pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Beziehungen, um eine individualisierte Dosisanpassung hin zu einer definierten Ziel-Exposition zu unterstützen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Gründe und Zeitpunkte der Messung von Arzneimittelkonzentrationen ein und erläutert, wie pharmakokinetische Prinzipien eine Dosis mit einer Konzentration und eine Konzentration mit einem Effekt verbinden. Er stellt die Idee der Zielkonzentration, die Quellen der Variabilität, die eine feste Dosis unzuverlässig machen, und die Logik der Initial- und Erhaltungsdosis vor. Eine detaillierte Behandlung jedes Strangs wird den Unterthemen überlassen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht der Methodik, nicht um eine klinische Dosierungsanleitung.

Sub-topics

• Dosierungsstrategien für Initial- und Erhaltungsdosen
• Quellen der pharmakokinetischen Variabilität
• Therapeutische Fenster und Zielkonzentrationen

Core questions

• Für welche Medikamente liefert die Messung einer Konzentration zusätzliche Informationen, die über die Beobachtung der Dosis und der klinischen Reaktion hinausgehen?
• Wie verknüpfen pharmakokinetische Parameter (Clearance, Verteilungsvolumen, Halbwertszeit) ein Dosierungsschema mit den Konzentrationen, die ein Patient erfährt?
• Welche Zielkonzentration oder welcher Expositionsindex sagt die Wirksamkeit und Toxizität für ein bestimmtes Medikament am besten voraus?
• Wie sollte der Zeitpunkt der Probenentnahme relativ zur Dosis gewählt werden, damit eine gemessene Konzentration interpretierbar ist?

Key concepts

• Zielkonzentration und therapeutischer Bereich
• Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit
• Steady State und Zeit bis zum Steady State
• Tal-, Spitzen- und Flächenprobenahme (Area-under-the-curve sampling)
• Variabilität zwischen Patienten und innerhalb eines Patienten
• Initialdosis versus Erhaltungsdosis
• Kandidatenmedikamente für TDM (enger Index, variable Kinetik, Konzentrations-Effekt-Beziehung)

Key theories

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK-PD) Verknüpfung

Der Effekt wird als Funktion der Konzentration und nicht der Dosis modelliert, wobei die Pharmakokinetik beschreibt, wie der Körper das Konzentrations-Zeit-Profil erzeugt, und die Pharmakodynamik beschreibt, wie dieses Profil den Effekt erzeugt; diese Verknüpfung ist die konzeptionelle Grundlage für die Verwendung einer gemessenen Konzentration zur Steuerung der Dosierung.

Mechanisms

Ein Dosierungsschema interagiert mit der Clearance und dem Verteilungsvolumen eines Patienten, um ein Konzentrations-Zeit-Profil zu erzeugen; die Pharmakodynamik bildet dieses Profil dann auf den Effekt ab. Wenn die Variabilität dieser Parameter groß ist und die Konzentration den Effekt besser vorhersagt als die Dosis, enthält eine gemessene Konzentration Informationen, die das Schema allein nicht liefert. TDM schließt diesen Kreislauf: Eine zu einem definierten Zeitpunkt entnommene Probe wird mit einer Ziel-Exposition verglichen, und das Schema wird überdacht, um das Profil des Patienten diesem Ziel anzunähern. Dieselben pharmakokinetischen Beziehungen erklären, warum eine Initialdosis das Verteilungsvolumen schnell füllt, während die Erhaltungsrate der Clearance entsprechen muss, um einen Steady State aufrechtzuerhalten.

Clinical relevance

TDM untermauert den rationalen Einsatz mehrerer Arzneimittelklassen, für die eine feste Dosierung unzuverlässig ist, und sein Verständnis ist Teil der Interpretation pharmakologischer und Labordaten in den Gesundheitswissenschaften. Dieser Eintrag beschreibt die Methodik, mit der die Exposition individualisiert wird, und die Evidenz für ihren Wert; es handelt sich um lehrreiches Referenzmaterial und nicht um eine Quelle für Dosierungsempfehlungen für einzelne Patienten.

Evidence & guidelines

Systematische Bewertungen haben ergeben, dass der klinische und ökonomische Wert von TDM für einige Medikamente gut belegt ist, für andere jedoch schwächer, sodass seine Anwendung eher medikamentenspezifisch als universell ist (Touw et al., 2005). Der grundlegende PK-PD-Rahmen, der die konzentrationsgesteuerte Dosierung rechtfertigt, wurde von Holford und Sheiner (1981) formuliert, und Standardwerke wie Rowland und Tozer (2011) kodifizieren die zugrunde liegenden pharmakokinetischen Konzepte.

History

Die routinemäßige Konzentrationsmessung wurde machbar, als sich Immunoassays und chromatographische Methoden in den 1960er und 1970er Jahren in klinischen Laboratorien verbreiteten, was mit der Reifung der klinischen Pharmakokinetik als Disziplin zusammenfiel. Holford und Sheiners Synthese der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellierung von 1981 gab der Praxis eine quantitative Begründung, und die folgenden Jahrzehnte verfeinerten, welche Medikamente profitieren und welche Expositionsindizes angestrebt werden sollten.

Debates

Welche Medikamente profitieren wirklich von einer routinemäßigen Überwachung?

Die Evidenz für den klinischen und Kostennutzen ist für einige Wirkstoffe stark und für andere begrenzt, sodass eine pauschale Überwachung nicht gerechtfertigt ist; die Auswahl von Medikamenten nach engem therapeutischem Index, kinetischer Variabilität und einer klaren Konzentrations-Effekt-Beziehung bleibt eine Frage des Urteils, das durch Evidenz gestützt wird.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Benötigt jedes Medikament ein therapeutisches Drug Monitoring?

Nein. Die Überwachung liefert hauptsächlich zusätzliche Informationen für Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, einer großen unvorhersehbaren Variabilität in der Verstoffwechselung und einer Konzentration, die den Effekt besser vorhersagt als die Dosis; für die meisten Medikamente sind die klinische Reaktion und die Dosis ausreichende Anhaltspunkte.

Was ist der Unterschied zwischen TDM und Pharmakokinetik im Allgemeinen?

Die Pharmakokinetik ist die Wissenschaft, die beschreibt, wie der Körper Medikamente verarbeitet; das therapeutische Drug Monitoring ist ihre angewandte Nutzung am Krankenbett, wo gemessene Konzentrationen anhand pharmakokinetischer Prinzipien interpretiert werden, um die Exposition zu individualisieren.