Lead-Time, Length-Time Bias und Überdiagnose

Screening kann die Früherkennung vorteilhaft erscheinen lassen, selbst wenn dies nicht der Fall ist, da drei systematische Verzerrungen den scheinbaren Nutzen aufblähen: Der Lead-Time-Bias verlängert die gemessene Überlebenszeit, ohne den Todeszeitpunkt zu verschieben; der Length-Time-Bias erfasst bevorzugt langsam wachsende Krankheiten; und die Überdiagnose entdeckt Krankheiten, die niemals Schaden verursacht hätten. Das Erkennen dieser Verzerrungen ist entscheidend, um beurteilen zu können, ob ein Screening-Programm tatsächlich Leben rettet.

Definition

Der Lead-Time-Bias ist die scheinbare Verlängerung der Überlebenszeit, die nur durch eine frühere Diagnose einer Krankheit verursacht wird; der Length-Time-Bias ist die Überrepräsentation von langsam fortschreitenden, weniger aggressiven Krankheiten unter den durch Screening entdeckten Fällen; und die Überdiagnose ist die Entdeckung einer Krankheit, die innerhalb der Lebenszeit der Person niemals Symptome oder den Tod verursacht hätte.

Scope

Dieses Thema erläutert den Lead-Time-Bias, den Length-Time-Bias (und seine extreme Form, die Überdiagnose), wie sie die Überlebensstatistiken verzerren und warum die krankheitsspezifische Mortalität aus randomisierten Studien das Gegenmittel ist. Es handelt sich um ein methodisches Thema zur Bewertung von Screening-Evidenz, nicht um eine Empfehlung, ob eine Einzelperson gescreent werden sollte.

Core questions

• Wie verlängert die frühere Diagnose einer Krankheit die Überlebensstatistiken, ohne den Tod zu verzögern?
• Warum erkennt das periodische Screening bevorzugt langsam wachsende Krankheiten?
• Was ist eine Überdiagnose und wie unterscheidet sie sich von einem falsch positiven Ergebnis?
• Warum ist das Überleben ab dem Zeitpunkt der Erkennung ein irreführendes Maß für den Screening-Nutzen?
• Welche Studiendesigns und Endpunkte schützen vor diesen Verzerrungen?

Key concepts

• Lead-Time-Bias
• Length-Time-Bias
• Überdiagnose
• Überbehandlung
• Überleben versus Mortalitäts-Endpunkte
• Indolente versus aggressive Krankheit
• Krankheitsspezifische Mortalität aus randomisierten Studien

Mechanisms

Der Lead-Time-Bias entsteht, weil die Überlebenszeit konventionell ab dem Zeitpunkt der Diagnose gemessen wird: Eine frühere Diagnose verlängert die gemessene Überlebenszeit um die Vorlaufzeit (Lead Time), auch wenn der Todeszeitpunkt unverändert bleibt. Der Length-Time-Bias entsteht, weil langsam fortschreitende Tumoren länger in einer nachweisbaren präklinischen Phase verbleiben, sodass ein periodisches Screening sie eher erfasst als schnell wachsende Tumoren, die zwischen den Screenings symptomatisch werden; die gescreente Gruppe ist somit mit Krankheiten besserer Prognose angereichert. Die Überdiagnose ist der Grenzfall des Length-Time-Bias, bei dem die entdeckte Krankheit so indolent ist (oder die Person wahrscheinlich zuerst an etwas anderem stirbt), dass sie niemals Schaden verursacht hätte. Da alle drei die Überlebensstatistiken aufblähen, ohne notwendigerweise die Todesfälle zu reduzieren, ist die krankheitsspezifische Mortalität, gemessen in einem randomisierten Vergleich von gescreenten und nicht gescreenten Populationen, die Standardsicherung.

Clinical relevance

Diese Verzerrungen erklären, warum ein Screening-Test die Fünf-Jahres-Überlebensrate erhöhen und die Anzahl der Diagnosen steigern kann, während die Gesamtsterblichkeit unverändert bleibt, und warum eine Überdiagnose zur Behandlung einer Krankheit führt, die die Person niemals bedroht hätte. Die Konzepte sind zentral für die Bewertung von Screening-Evidenz; sie beschreiben, wie der Nutzen gemessen und potenziell überbewertet wird, und sind keine Leitlinien für individuelle Screening-Entscheidungen.

Epidemiology

Eine Überdiagnose wurde aus Bevölkerungstrends abgeleitet, bei denen die Inzidenz eines durch Screening entdeckten Krebses nach Einführung eines Programms stark ansteigt, ohne einen entsprechenden Rückgang fortgeschrittener Krankheiten oder der Mortalität zu zeigen, ein Muster, das von Bleyer und Welch (2012) für das mammographische Screening von Brustkrebs dokumentiert wurde. Ähnliche Bedenken gelten für Prostata-, Schilddrüsen- und andere Krebsarten mit Reservoirs indolenter Krankheiten, wie von Esserman und Kollegen (2009) sowie Welch und Black (2010) diskutiert.

Evidence & guidelines

Da Überleben und Inzidenz anfällig für diese Verzerrungen sind, stützen sich Bewertungen des Screenings auf randomisierte Studien mit krankheitsspezifischer Mortalität als primärem Endpunkt und berichten zunehmend Schätzungen der Überdiagnose neben der Mortalitätsreduktion. Leitliniengremien berücksichtigen nun explizit das Ausmaß der Überdiagnose bei der Empfehlung für oder gegen Programme, was die Neudefinition von Screening-Nutzen und -Schaden in der von Welch und Black (2010) sowie Esserman und Kollegen (2009) rezensierten Literatur widerspiegelt.

History

Lead-Time- und Length-Time-Bias wurden artikuliert, als das Screening Mitte des 20. Jahrhunderts expandierte und Kliniker bemerkten, dass eine frühere Erkennung die Überlebensstatistiken verbesserte, ohne klare Gewinne bei der Mortalität. Die Überdiagnose rückte in den 2000er und 2010er Jahren in den Mittelpunkt der Screening-Debatte, als ökologische Analysen des Brust- und Prostatascreenings eine steigende Inzidenz ohne proportionale Rückgänge bei fortgeschrittenen Krankheiten zeigten, was zu Forderungen führte, die Kommunikation des Screening-Nutzens neu zu gestalten.

Debates

Wie groß ist die Überdiagnose beim Krebs-Screening?

Schätzungen des Anteils der durch Screening entdeckten Krebserkrankungen, die überdiagnostiziert werden, variieren stark je nach Krebsart und Methode, da eine Überdiagnose nicht bei einer Einzelperson beobachtet werden kann und aus Bevölkerungstrends oder langen Studien-Follow-ups abgeleitet werden muss, wodurch das Ausmaß umstritten bleibt.

Sollte das Screening neu gestaltet werden, um die Überdiagnose zu reduzieren?

Vorschläge umfassen die Anhebung von Erkennungsschwellen, die Verlängerung von Intervallen, die Risikostratifizierung der zu screenenden Personen und die Umbenennung indolenter Läsionen, um eine Überbehandlung zu vermeiden, wobei jeweils ein gewisser Sensitivitätsverlust gegen weniger Schäden eingetauscht wird.

Key figures

• H. Gilbert Welch
• William C. Black
• Laura Esserman
• Archie Bleyer

Seminal works

• welch-black-2010
• bleyer-welch-2012
• esserman-2009

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Überdiagnose und einem falsch positiven Ergebnis?

Ein falsch positives Ergebnis ist ein positiver Screening-Befund bei jemandem, der die Krankheit nicht hat, was durch weitere Tests geklärt wird. Eine Überdiagnose ist eine echte Diagnose einer tatsächlichen Krankheit, die niemals Symptome oder den Tod verursacht hätte; die Pathologie ist echt, aber ihre Erkennung und Behandlung bringt keinen Nutzen und birgt Risiken.

Warum reicht eine verbesserte Fünf-Jahres-Überlebensrate nicht aus, um zu beweisen, dass ein Screening-Programm funktioniert?

Die Überlebenszeit wird ab der Diagnose gemessen, sodass eine frühere Erkennung der Krankheit (Lead-Time-Bias) und die bevorzugte Erfassung langsam wachsender Krankheiten (Length-Time-Bias) die Überlebensstatistiken erhöhen können, ohne dass jemand länger lebt; ein Rückgang der krankheitsspezifischen Mortalität, idealerweise aus einer randomisierten Studie, ist erforderlich, um einen echten Nutzen nachzuweisen.