Proteinfaltung

Proteinfaltung ist der Prozess, durch den eine Polypeptidkette ihre funktionelle dreidimensionale Struktur erreicht, gesteuert durch Thermodynamik und in der Zelle unterstützt durch molekulare Chaperone.

Definition

Proteinfaltung ist der spontane oder unterstützte Prozess, bei dem ein unstrukturiertes Polypeptid seine native, biologisch aktive Konformation annimmt, die weitgehend durch seine Aminosäuresequenz unter physiologischen Bedingungen bestimmt wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die thermodynamische Grundlage der Faltung, den Informationsgehalt der Aminosäuresequenz, das kinetische Rätsel, wie die Faltung schnell abläuft, das Energie-Landschafts- (Trichter-)Bild, Denaturierung und Refaltung sowie die zelluläre Maschinerie – Chaperone –, die die Faltung unterstützt. Es behandelt die Faltung als ein physikalisch-chemisches Problem.

Core questions

• Bestimmt die Aminosäuresequenz allein die native Struktur?
• Wie kann sich ein Protein trotz einer astronomischen Anzahl möglicher Konformationen schnell falten?
• Welche thermodynamischen Kräfte treiben die Faltung an?
• Was läuft schief, wenn Proteine fehlfalten?

Key theories

Anfinsens thermodynamische Hypothese

Anfinsen zeigte, dass ein denaturiertes Protein in vitro in seinen nativen Zustand zurückfalten kann, woraus er schloss, dass die native Struktur die thermodynamisch stabilste Konformation ist, die vollständig durch die Aminosäuresequenz kodiert ist.

Levinthals Paradoxon und der Faltungstrichter

Levinthal bemerkte, dass eine zufällige Stichprobenentnahme aller Konformationen länger dauern würde als das Alter des Universums, was impliziert, dass die Faltung definierten Pfaden folgt; die moderne Lösung ist eine trichterförmige Energielandschaft, die die Kette zum nativen Zustand führt.

Mechanisms

Die Faltung wird primär durch den hydrophoben Effekt angetrieben, der unpolare Seitenketten vom Wasser abschirmt, wobei Wasserstoffbrückenbindungen, Van-der-Waals-Packung und elektrostatische Wechselwirkungen die Spezifität liefern. Anstatt alle Konformationen zu durchsuchen, bewegt sich die Kette eine trichterförmige Freie-Energie-Landschaft hinab zum nativen Minimum; in Zellen verhindern Chaperone wie die Hsp70- und Chaperonin-Systeme die Aggregation und unterstützen die Faltung, ohne die endgültige Struktur vorzugeben.

Clinical relevance

Das Faltungsproblem und sein Gegenstück, die Fehlfaltung, sind grundlegend für die Proteinchemie und für die rechnerische Strukturvorhersage; Fehlfaltung und Aggregation verdeutlichen, warum die Faltungsgenauigkeit wichtig ist. Diese Darstellung ist mechanistisch und nicht präskriptiv.

History

Anfinsens Ribonuklease-Refaltungsexperimente in den frühen 1960er Jahren etablierten die thermodynamische Hypothese; Levinthal formulierte das kinetische Paradox 1969; und die Energie-Landschafts-Ansicht, die sich in den 1990er Jahren entwickelte, versöhnte die schnelle Faltung mit dem riesigen Konformationsraum.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

Was ist Proteindenaturierung?

Denaturierung ist der Verlust der gefalteten Struktur eines Proteins – verursacht durch Hitze, pH-Wert-Änderungen oder chemische Agenzien –, was in der Regel die Funktion aufhebt; in einigen Fällen ist sie bei Wiederherstellung nativer Bedingungen reversibel.

Was tun Chaperone?

Molekulare Chaperone binden teilweise gefaltete Ketten, um Fehlfaltung und Aggregation zu verhindern, und bieten eine geschützte Umgebung für die Faltung, ohne die endgültige native Struktur, die durch die Sequenz kodiert ist, vorzugeben.