Proteindomänen und Signalinteraktionen

Die Signalspezifität in Zellen wird maßgeblich durch modulare Proteininteraktionsdomänen – kompakte, unabhängig faltende Einheiten wie SH2-, SH3-, PTB-, PH- und PDZ-Domänen – aufgebaut, die spezifische Sequenzmotive, posttranslationale Modifikationen oder Membranlipide erkennen. Durch die Kombination dieser Domänen werden Proteine in definierte Signalnetzwerke eingebunden.

Definition

Eine Signalinteraktionsdomäne ist eine modulare, unabhängig faltende Proteinregion, die eine spezifische Bindungsinteraktion vermittelt – indem sie ein definiertes Peptidmotiv, eine posttranslationale Modifikation oder ein Membranlipid erkennt – und dadurch Signalproteine in Signalwege einbindet.

Scope

Dieses Thema behandelt das Konzept modularer Interaktionsdomänen, die wichtigsten Domänenfamilien und deren Erkennungsmechanismen sowie die Art und Weise, wie Domänenkombinationen die Konnektivität und Spezifität von Signalwegen erzeugen, wobei die Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalübertragung als Beispiel dient. Es handelt sich um mechanistisches Referenzmaterial.

Core questions

• Wie erzeugen modulare Domänen die Spezifität der Signaltransduktion?
• Welche Arten von Markierungen erkennen Interaktionsdomänen?
• Wie verdrahtet die Kombination von Domänen in einem Protein ein Signalnetzwerk?

Key concepts

• Modulare Interaktionsdomänen
• SH2-Domänen (Phosphotyrosin-Erkennung)
• SH3-Domänen (Prolin-reiches Motiv-Erkennung)
• PTB-Domänen
• PH-Domänen (Membran-Phosphoinositid-Bindung)
• PDZ-Domänen (C-terminale Motiv-Erkennung)
• Kombinatorische Domänenassemblierung und Netzwerkkonnektivität

Mechanisms

Viele Signalproteine sind Mosaike kleiner Interaktionsdomänen, von denen jede ein definiertes Ziel bindet, sodass das Gesamtprotein als programmierbarer Konnektor fungiert. SH2-Domänen erkennen spezifische Phosphotyrosin-haltige Motive und koppeln so die Signalübertragung an die Tyrosinphosphorylierung; SH3-Domänen binden Prolin-reiche Sequenzen; PTB-Domänen lesen Phosphotyrosin und benachbarte Reste; PH-Domänen binden bestimmte Membran-Phosphoinositide, um Proteine an Membranen zu lokalisieren; und PDZ-Domänen erkennen die Carboxy-terminalen Motive von Partnerproteinen (Pawson & Nash, 2003). Da diese Domänen posttranslationale Modifikationen lesen, kann ein Enzym, das eine Modifikation hinzufügt oder entfernt, schnell neu verdrahten, welche Partner sich zusammenfinden (Seet et al., 2006). Rezeptor-Tyrosinkinasen veranschaulichen die Logik: Liganden-induzierte Autophosphorylierung erzeugt Phosphotyrosin-Andockstellen, die SH2- und PTB-Domänenproteine rekrutieren und so einen nachgeschalteten Signalkomplex nukleieren (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Interaktionsdomänen definieren, wie Wachstumsfaktor- und andere Signale weitergeleitet werden, und Mutationen oder aberrante Phosphorylierungen, die die Domänen-vermittelte Bindung verändern, werden im Kontext von Krankheiten, einschließlich Krebs, untersucht (Lemmon & Schlessinger, 2010). Der Eintrag beschreibt diese Bindungsprinzipien als Referenzwissen, nicht als klinische Leitlinie.

Evidence & guidelines

Das Thema stützt sich auf zellbiologische und strukturbiologische Übersichten über modulare Interaktionsdomänen (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) und nicht auf klinische Leitlinien.

History

Die modulare Sichtweise von Signalproteinen entstand in den späten 1980er und 1990er Jahren mit der Erkenntnis, dass SH2- und SH3-Domänen übertragbare Bindungsmodule sind, was zu einem allgemeinen Modell führte, in dem Signalnetzwerke aus Kombinationen von Interaktionsdomänen zusammengesetzt werden (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

Was erkennt eine SH2-Domäne?

Eine SH2-Domäne bindet kurze Peptidmotive, die ein phosphoryliertes Tyrosin enthalten, wodurch sie die Signalübertragung an Tyrosinphosphorylierungsereignisse koppelt.

Warum werden Interaktionsdomänen als modular beschrieben?

Jede Domäne faltet und funktioniert unabhängig, sodass sie mit anderen Domänen in vielen Proteinen kombiniert werden kann, wodurch Zellen aus einem begrenzten Satz von Erkennungseinheiten vielfältige Signalverbindungen aufbauen können.