Phosphatidylinositol-Signalübertragung

Die Phosphatidylinositol-Signalübertragung nutzt eine Familie von Membranphospholipiden – die Phosphoinositide – sowohl als regulierte Second-Messenger-Quellen als auch als Andockmarkierungen, die Signalproteine an spezifische Membranen rekrutieren. Die reversible Phosphorylierung der Inosit-Kopfgruppe erzeugt unterschiedliche Lipidspezies, die Prozesse von der Wachstumsfaktor-Signalübertragung bis zum Membrantransport organisieren.

Definition

Die Phosphatidylinositol-Signalübertragung ist die regulierte Phosphorylierung, Hydrolyse und Dephosphorylierung von Inositolphospholipiden in Zellmembranen, um Second Messenger und Lipid-Andockstellen zu produzieren, die die intrazelluläre Signalübertragung steuern.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur und Umwandlung von Phosphoinositiden, die beiden am besten charakterisierten Zweige ihrer Signalübertragung – die Phospholipase-C-Generierung löslicher Second Messenger und die PI3-Kinase-Generierung von 3-phosphorylierten Lipiden – und wie Lipid-bindende Domänen diese Signale lesen. Nachgeschaltete Krankheitsbezüge dienen lediglich als Referenzkontext.

Core questions

• Wie werden verschiedene Phosphoinositid-Spezies erzeugt und ineinander umgewandelt?
• Wie wirken Phosphoinositide sowohl als Second-Messenger-Vorläufer als auch als Membran-Adressetiketten?
• Wie ist der PI3-Kinase-Zweig mit nachgeschalteten Effektoren gekoppelt?

Key concepts

• Phosphatidylinositol und seine phosphorylierten Derivate (PIPs)
• Phospholipase C, IP3 und Diacylglycerol
• Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)
• PIP3 als Membran-Andocksignal
• PH-Domänen-Rekrutierung von Effektoren
• Lipidphosphatasen (z. B. die PTEN-Reaktion) als Gegenregulatoren

Mechanisms

Phosphatidylinositol trägt eine Inosit-Kopfgruppe, deren Hydroxylgruppen an mehreren Positionen reversibel phosphoryliert werden können, wodurch eine Reihe unterschiedlicher Phosphoinositid-Spezies entsteht, die verschiedene Membranen markieren und spezifische Proteine rekrutieren (Di Paolo & De Camilli, 2006). In einem Zweig spaltet die Phospholipase C Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat in den löslichen Botenstoff Inositoltrisphosphat (IP3), der intrazelluläres Kalzium freisetzt, und membrangebundenes Diacylglycerol, das die Proteinkinase C aktiviert. In einem zweiten Zweig phosphoryliert die Phosphoinositid-3-Kinase die 3-Position des Inositolrings, um 3-phosphorylierte Lipide wie PIP3 zu erzeugen (Vanhaesebroeck et al., 2001). PIP3 fungiert als Andocksignal, das Proteine mit Pleckstrin-Homologie-Domäne an die Membran rekrutiert und so das Lipidsignal mit nachgeschalteten Kinasen koppelt; das AKT/PKB-Netzwerk ist ein Hauptleser dieses Signals und integriert es in Wachstums- und Überlebensprozesse (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Lipidphosphatasen kehren diese Modifikationen um und beenden oder formen so das Signal.

Clinical relevance

Die PI3K-AKT-Achse ist eines der am besten untersuchten Wachstums- und Überlebens-Signalnetzwerke, und ihre Komponenten werden häufig in der Krebsforschung untersucht, da ihre Dysregulation die proliferative Signalübertragung aufrechterhalten kann (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Dieser Eintrag beschreibt den Signalweg als Referenzwissen und bietet keine diagnostische oder therapeutische Anleitung.

Evidence & guidelines

Das Thema basiert auf biochemischen und zellbiologischen Übersichten des Phosphoinositid-Metabolismus und des PI3K-AKT-Signalwegs (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) und nicht auf klinischen Leitlinien.

History

Inositolphospholipide wurden in den 1980er Jahren mit dem Phospholipase-C-/IP3-/Diacylglycerol-Signalweg als Signalsystem erkannt, und die Entdeckung der Phosphoinositid-3-Kinase und ihrer 3-phosphorylierten Produkte in den späten 1980er und 1990er Jahren eröffnete den heute zentralen PI3K-Zweig der Lipidsignalübertragung (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen den PLC- und PI3K-Zweigen der Phosphoinositid-Signalübertragung?

Der Phospholipase-C-Zweig hydrolysiert PIP2 zu dem löslichen Botenstoff IP3 und Membran-Diacylglycerol, während der PI3K-Zweig Inositlipide an der 3-Position phosphoryliert, um Membran-Andockstellen wie PIP3 zu erzeugen.

Warum werden Phosphoinositide als Membran-Adressetiketten beschrieben?

Verschiedene phosphorylierte Spezies sind auf unterschiedlichen Membranen angereichert und werden von spezifischen Lipid-bindenden Domänen erkannt, sodass sie dazu beitragen, Signalproteine an den richtigen Ort zu rekrutieren.