QTL- und komplexe Merkmalskartierung

Die Lokalisierung spezifischer Genomregionen, die ein kontinuierlich variierendes Merkmal beeinflussen, verwandelt die abstrakte Heritabilität der quantitativen Genetik in konkrete Kartenpositionen, entweder durch kontrollierte Kreuzungen oder populationsweite Assoziationsstudien.

Definition

QTL- und komplexe Merkmalskartierung ist die Gesamtheit der Methoden, die Genomregionen oder Varianten lokalisieren, die zu einem quantitativen oder komplexen Merkmal beitragen, indem sie eine statistische Assoziation zwischen genetischen Markern und dem Merkmal über Individuen hinweg nachweisen.

Scope

Dieses Thema behandelt die Kartierung quantitativer Merkmalsloci (QTL) in experimentellen Kreuzungen durch Kopplung zwischen Markern und Merkmalswerten, Intervallkartierung und LOD-Scores, den Übergang zu dichten molekularen Markern, genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in outbred Populationen, Kopplungsungleichgewicht und seine Rolle bei der Assoziation sowie den störenden Effekt der Populationsstruktur und wie dieser kontrolliert wird. Es behandelt die Lokalisierung von Loci, die komplexen Merkmalen zugrunde liegen; die statistische Beschreibung der Variation selbst wird im angrenzenden Thema behandelt.

Core questions

• Wie deckt die Kopplung zwischen einem Marker und einem Merkmal einen quantitativen Merkmalslocus in einer Kreuzung auf?
• Wie detektieren genomweite Assoziationsstudien merkmalsassoziierte Varianten in Populationen?
• Warum ist das Kopplungsungleichgewicht zentral für die Assoziationskartierung?
• Wie erzeugt eine unberücksichtigte Populationsstruktur falsche Assoziationen und wie wird sie korrigiert?

Key concepts

• Quantitative Merkmalsloci und Marker-Merkmal-Kopplung
• Intervallkartierung und LOD-Scores
• Genomweite Assoziationsstudien
• Kopplungsungleichgewicht
• Populationsstruktur als Störfaktor und ihre Korrektur

Mechanisms

Bei einer Kreuzung ko-segregiert ein Marker in der Nähe eines kausalen Locus mit dem Merkmal, sodass ein Peak im statistischen Signal entlang des Chromosoms einen QTL markiert; in Populationen hinterlässt die historische Rekombination kausale Varianten im Kopplungsungleichgewicht mit nahegelegenen Markern, was Assoziationsscans ermöglicht, vorausgesetzt, eine gemeinsame Abstammung, die sowohl mit dem Genotyp als auch mit dem Merkmal korreliert, wird herausmodelliert.

Clinical relevance

Assoziationskartierungen haben Tausende von Varianten identifiziert, die mit häufigen menschlichen Krankheiten und Merkmalen in Verbindung stehen, und liefern Informationen für polygene Risikoscores und die Entdeckung von Medikamentenzielen, während die Kontrolle der Populationsstruktur, wie sie in Struktur-Inferenz-Methoden formalisiert ist, unerlässlich ist, um Scheinergebnisse zu vermeiden.

History

Die Intervall-QTL-Kartierung in experimentellen Kreuzungen wurde um 1989 formalisiert, dichte Marker-Karten ermöglichten dann eine feinere Auflösung, und ab Mitte der 2000er Jahre erweiterten genomweite Assoziationsstudien die Kartierung auf menschliche Populationen; Methoden zur Inferenz und Korrektur der Populationsstruktur, wie das Modell von Falush, Stephens und Pritchard, machten diese Studien zuverlässig.

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen QTL-Kartierung und einer genomweiten Assoziationsstudie?

Die QTL-Kartierung verwendet typischerweise kontrollierte Kreuzungen, bei denen bekannte Verwandte die Rekombination direkt verfolgen lassen, während eine genomweite Assoziationsstudie nicht verwandte Individuen in einer Population scannt und sich auf das historische Kopplungsungleichgewicht zwischen Markern und kausalen Varianten verlässt.

Warum verursacht die Populationsstruktur falsche Assoziationen?

Wenn Untergruppen einer Stichprobe sich sowohl in der Abstammung als auch im Merkmal unterscheiden, erscheint jedes Allel, das zufällig in einer Untergruppe häufiger vorkommt, mit dem Merkmal assoziiert; die Korrektur der Abstammung entfernt diese Scheinsignale.