Populationsschichtung und menschliche genetische Vielfalt

Die menschliche genetische Vielfalt ist strukturiert: Allelfrequenzen variieren auf eine gemusterte Weise über Geographie und Abstammung hinweg, sodass Populationen differenziert sind und nicht einen einzigen ungeteilten Pool bilden. Populationsschichtung bezieht sich auf diese Struktur und auf die Verzerrung, die sie in genetischen Studien einführen kann, wenn Fälle und Kontrollen systematisch in ihrer Abstammung voneinander abweichen.

Definition

Populationsschichtung ist das Vorhandensein systematischer Unterschiede in den Allelfrequenzen zwischen Subpopulationen innerhalb einer Stichprobe, die aus unterschiedlicher Abstammung resultieren; genetische Vielfalt bezieht sich hier darauf, wie diese Variation innerhalb und zwischen menschlichen Populationen aufgeteilt ist.

Scope

Der Eintrag behandelt Maße der genetischen Differenzierung zwischen Populationen, das breite Muster der weltweiten menschlichen Vielfalt und die Schichtung als Störfaktor in Assoziationsstudien zusammen mit den Methoden zu ihrer Erkennung und Korrektur. Es handelt sich um ein methodisches und deskriptives Thema, das jegliche klinische oder soziale Interpretation von Populationskategorien vermeidet.

Core questions

• Wie wird die genetische Differenzierung zwischen Populationen quantifiziert?
• Wie ist die menschliche genetische Variation innerhalb versus zwischen Populationen aufgeteilt?
• Wie verzerrt die Populationsschichtung genetische Assoziationsstudien?
• Wie wird die Schichtung statistisch erkannt und korrigiert?

Key concepts

• F-Statistiken und FST
• Diversität innerhalb vs. zwischen Populationen
• Isolation durch Distanz
• Hauptkomponenten der Abstammung
• Confounding in Assoziationsstudien
• Referenzpopulationspanels

Key theories

F-Statistiken und die Aufteilung der Diversität

Wrights hierarchische F-Statistiken, die von Nei sowie von Weir und Cockerham zur Schätzung formalisiert wurden, teilen die genetische Varianz in Komponenten innerhalb und zwischen Populationen auf; FST fasst den Anteil der Gesamtvielfalt zusammen, der auf Unterschiede zwischen Populationen zurückzuführen ist, und ist das Standardmaß für die Differenzierung.

Mechanisms

Differenzierung akkumuliert, wenn Drift, begrenzte Migration und lokale Selektion die Allelfrequenzen zwischen Populationen divergieren lassen; der Anteil der Gesamtvielfalt, der auf Unterschiede zwischen Populationen zurückzuführen ist, wird durch FST erfasst. Beim Menschen liegt die meiste genetische Variation innerhalb von Populationen, mit einer kleineren, aber strukturierten Komponente zwischen ihnen, die der Geographie folgt. In Assoziationsstudien entstehen scheinbare Assoziationen, wenn die Abstammung zwischen Fällen und Kontrollen unterschiedlich ist und auch mit der Allelfrequenz korreliert; Methoden, die die Abstammung zusammenfassen – insbesondere die Hauptkomponentenanalyse von genomweiten Genotypen – werden verwendet, um diese Schichtung zu erkennen und anzupassen.

Clinical relevance

Die Berücksichtigung der Populationsstruktur ist wesentlich für die Validität genetischer Assoziationsstudien, die medizinisches Wissen informieren, da eine unkorrigierte Schichtung falsche Assoziationen erzeugen kann. Das Bewusstsein für Vielfalt beeinflusst auch die Übertragbarkeit genomischer Befunde über Populationen hinweg. Dieser Eintrag beschreibt die Populationsstruktur als methodische Überlegung und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Schätzung der Differenzierung basiert auf Neis Gen-Diversitätsanalyse und den Weir-Cockerham F-Statistiken, während genomweite Erhebungen der weltweiten menschlichen Variation und große Referenzpanels die empirische Struktur der menschlichen Vielfalt beschreiben. Die Hauptkomponentenkorrektur ist eine Standardmethode zur Handhabung der Schichtung in Assoziationsstudien.

History

Wright führte F-Statistiken ein, um strukturierte Populationen zu beschreiben, und Nei und dann Weir und Cockerham lieferten praktische Schätzer. Debatten darüber, wie menschliche Variation aufgeteilt ist, reichen bis zu Lewontins Arbeit in den 1970er Jahren zurück; genomweites Genotyping kartierte später die weltweiten menschlichen Beziehungen detailliert, und Hauptkomponentenmethoden wurden zum Standard für die Kontrolle der Schichtung, sobald große Genotyp-Datensätze entstanden.

Key figures

• Sewall Wright
• Masatoshi Nei
• Bruce Weir
• David Reich
• Alkes Price

Seminal works

• nei-1973
• weir-cockerham-1984
• price-2006

Frequently asked questions

Was misst FST eigentlich?

FST ist der Anteil der gesamten genetischen Vielfalt, der auf Allelfrequenzunterschiede zwischen Populationen und nicht auf Variationen innerhalb dieser zurückzuführen ist; Werte nahe Null weisen auf geringe Differenzierung hin, und größere Werte auf mehr.

Warum ist Populationsschichtung ein Problem in Assoziationsstudien?

Wenn der Anteil verschiedener Abstammungen zwischen Fällen und Kontrollen variiert, kann jede Variante, deren Frequenz ebenfalls mit der Abstammung variiert, mit dem Merkmal assoziiert erscheinen, selbst wenn sie keine kausale Rolle spielt, daher muss die Schichtung erkannt und korrigiert werden.