Molekulares Docking und virtuelles Screening

Molekulares Docking prognostiziert, wie ein kleines Molekül an ein Ziel bindet, und virtuelles Screening wendet diese und verwandte Methoden an, um große Bibliotheken von Kandidatenverbindungen zu bewerten.

Definition

Computergestützte Methoden, die die gebundene Konformation und relative Affinität von Liganden an ein makromolekulares Ziel vorhersagen und diese Vorhersagen nutzen, um Kandidatenmoleküle zu priorisieren.

Scope

Umfasst das Docking-Problem der Vorhersage von Bindungsposition und -affinität, Konformationssuchalgorithmen, Scoring-Funktionen und deren Einschränkungen sowie strukturbasiertes und ligandenbasiertes virtuelles Screening von Substanzbibliotheken. Konzentriert sich auf Anwendungen im computergestützten Wirkstoffdesign.

Core questions

• Wie wird die Bindungsposition eines Liganden innerhalb einer Zielstelle gesucht und vorhergesagt?
• Wie schätzen Scoring-Funktionen die Bindungsaffinität ab, und warum sind sie unvollkommen?
• Wie sortiert virtuelles Screening große Bibliotheken effizient?
• Wann sind strukturbasierte im Vergleich zu ligandenbasierten Ansätzen geeignet?

Key theories

Posengenerierung und -bewertung

Docking zerlegt die Bindungsvorhersage in die Suche nach plausiblen Ligandenposen und deren Bewertung mit einer approximativen Funktion, die Genauigkeit und die für das Screening vieler Moleküle erforderliche Geschwindigkeit ausbalanciert.

Virtuelles Screening-Triage

Die computergestützte Rangfolge filtert große Bibliotheken auf eine überschaubare Menge vielversprechender Kandidaten für experimentelle Tests, unter Verwendung von strukturbasiertem Docking oder ligandenbasierter Ähnlichkeit.

Clinical relevance

Docking und virtuelles Screening sind Kernwerkzeuge der strukturbasierten Wirkstoffentdeckung, die helfen, Hit- und Lead-Verbindungen zu identifizieren und zu priorisieren sowie die Bindung zu rationalisieren, wodurch kostspielige experimentelle Kampagnen fokussiert werden können.

History

Beginnend mit Kuntz' DOCK-Programm in den frühen 1980er Jahren reifte das Docking parallel zu wachsenden Strukturdatenbanken und Rechenleistungen; Scoring-Funktionen und virtuelle Screening-Protokolle wurden ab den 1990er Jahren zentral für die pharmazeutische Entdeckung.

Debates

Zuverlässigkeit von Scoring-Funktionen

Scoring-Funktionen tauschen physikalische Genauigkeit gegen Geschwindigkeit ein und rangieren Aktiva oft nur geringfügig besser als der Zufall hinsichtlich der Affinität, sodass ihre prädiktive Zuverlässigkeit und die besten Validierungspraktiken weiterhin diskutiert werden.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Garantiert ein gutes Docking-Ergebnis einen starken Binder?

Nein; Scoring-Funktionen sind annähernd und anfällig für falsch positive Ergebnisse, daher wird Docking am besten verwendet, um Kandidaten anzureichern und zu priorisieren, anstatt Affinitäten ohne experimentelle Bestätigung präzise vorherzusagen.

Was ist der Unterschied zwischen Docking und virtuellem Screening?

Docking sagt voraus, wie ein Ligand an ein Ziel bindet, während virtuelles Screening Docking oder andere Modelle auf eine große Bibliothek anwendet, um auszuwählen, welche Verbindungen getestet werden sollen.