Pharmakogenomik in geriatrischen Populationen

Die Pharmakogenomik in geriatrischen Populationen befasst sich damit, wie die vererbte Variation der Arzneimittelwirkung bei älteren Erwachsenen zum Ausdruck kommt, deren Physiologie, Organfunktion und Begleitmedikation sich von denen jüngerer Patienten unterscheiden. Das Altern bringt Veränderungen der Körperzusammensetzung, der hepatischen und renalen Clearance sowie der Zielsensitivität mit sich, und ältere Patienten nehmen häufig mehrere Medikamente gleichzeitig ein; diese Faktoren interagieren mit pharmakogenomischen Keimbahnvarianten und können die Genotyp-Phänotyp-Beziehung durch Mechanismen wie die medikamenteninduzierte Phänokonversion verschieben.

Definition

Pharmakogenomik in geriatrischen Populationen ist die Untersuchung, wie vererbbare Determinanten der Arzneimittelwirkung mit altersbedingten physiologischen Veränderungen, abnehmender Organfunktion und Polypharmazie bei älteren Erwachsenen interagieren, um die Arzneimittelexposition, -wirksamkeit und das Risiko unerwünschter Wirkungen zu beeinflussen.

Scope

Der Eintrag behandelt altersbedingte pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen, die Interaktion dieser Veränderungen mit pharmakogenomischen Keimbahngenen sowie die Rolle von Polypharmazie und Phänokonversion bei älteren Erwachsenen. Er behandelt die geriatrische Pharmakogenomik als konzeptionelles Thema innerhalb der Pharmakogenomik spezieller Populationen und ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsrichtlinien.

Core questions

• Wie modifizieren altersbedingte pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen die Wirkung pharmakogenomischer Varianten?
• Wie verändert die Polypharmazie bei älteren Erwachsenen den durch den Genotyp vorhergesagten Phänotyp durch Phänokonversion?
• Wann dominiert die Physiologie des Alterns und nicht der Genotyp den Arzneimittelreaktionsphänotyp?
• Wie gut lässt sich pharmakogenomische Evidenz, die von jüngeren Erwachsenen abgeleitet wurde, auf ältere Patienten anwenden?

Key concepts

• Altersbedingte pharmakokinetische Veränderung
• Altersbedingte pharmakodynamische Veränderung
• Polypharmazie
• Phänokonversion
• Reduzierte hepatische und renale Clearance
• Genotyp-Phänotyp-Diskrepanz im Alter

Mechanisms

Die Arzneimittelverarbeitung verändert sich mit dem Alter durch eine reduzierte fettfreie Körpermasse und das Gesamtkörperwasser, eine veränderte Proteinbindung, einen abnehmenden hepatischen Blutfluss und eine reduzierte Stoffwechselkapazität sowie eine sinkende glomeruläre Filtration, die alle tendenziell die Exposition gegenüber vielen Medikamenten und ihren aktiven Metaboliten erhöhen. Die pharmakodynamische Empfindlichkeit gegenüber einigen Wirkstoffen ändert sich ebenfalls. Vor diesem Hintergrund beeinflusst eine pharmakogenomische Keimbahnvariante weiterhin die Enzym- oder Transporteraktivität, aber ihr beobachteter Effekt überlagert den altersbedingten Rückgang. Ein zentraler Mechanismus bei älteren Erwachsenen ist die Phänokonversion, bei der gleichzeitig verabreichte Inhibitoren oder Induktoren einen genetisch normalen (extensiven) Metabolisierer in einen funktionell langsamen oder ultraschnellen umwandeln; da Polypharmazie im Alter häufig ist, kann die Lücke zwischen vorhergesagtem Genotyp und beobachtetem Phänotyp größer werden. Die Interpretation eines geriatrischen pharmakogenomischen Ergebnisses erfordert daher die Berücksichtigung sowohl der ererbten Kapazität als auch des aktuellen physiologischen und medikamenteninteraktiven Kontextes.

Clinical relevance

Dieses Thema hilft Klinikern und Auszubildenden zu verstehen, warum pharmakogenomische Informationen bei älteren Erwachsenen zusammen mit der altersbedingten Physiologie, Organfunktion und der vollständigen Medikationsliste des Patienten interpretiert werden. Es ist referenz-pädagogisch und beschreibt, wie Evidenz zur Arzneimittelwirkung im Alter begründet wird, und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Ältere Erwachsene weisen die gleiche Verteilung von Pharmakogenvarianten auf wie die allgemeine Bevölkerung, aus der sie stammen, aber sie tragen eine unverhältnismäßig hohe Last an Multimorbidität und Polypharmazie, was die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen und Phänokonversion erhöht, um den scheinbaren Effekt eines Genotyps zu modifizieren.

Evidence & guidelines

Ressourcen zur pharmakogenomischen Implementierung wie PharmGKB und Konsortiumsrichtlinien gelten für alle Altersgruppen von Erwachsenen, aber die dedizierte Evidenz bei den ältesten und gebrechlichsten Patienten ist vergleichsweise begrenzt, so dass Empfehlungen in dieser Gruppe oft extrapoliert und unter Berücksichtigung gleichzeitiger physiologischer Veränderungen und Polypharmazie interpretiert werden.

History

Die geriatrische klinische Pharmakologie stellte fest, dass das Altern vorhersehbare, aber heterogene Veränderungen in der Arzneimitteldisposition und -reaktion hervorruft, was eine vorsichtige Dosierung bei älteren Erwachsenen motivierte. Als die Pharmakogenomik reifte, wandte sich die Aufmerksamkeit der Frage zu, wie vererbte Variationen mit diesen altersbedingten Veränderungen und mit der für das spätere Leben charakteristischen Polypharmazie interagieren, was zu einem eigenständigen Fokus auf die Pharmakogenomik im Alter führte.

Debates

Genotyp versus Phänokonversion als Treiber der Arzneimittelwirkung bei älteren Erwachsenen

Da Polypharmazie bei älteren Patienten häufig ist, kann der gemessene Arzneimittelreaktionsphänotyp eines Individuums sowohl eine medikamenteninduzierte Phänokonversion als auch den Keimbahngenotyp widerspiegeln, und das relative Gewicht dieser Faktoren bei der Leitinterpretation wird diskutiert.

Key figures

• Arduino Mangoni
• Stephen Jackson
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• mangoni-2003
• wang-2011
• evans-2003

Frequently asked questions

Verändert das Altern die Bedeutung eines pharmakogenomischen Ergebnisses?

Das Altern verändert den Genotyp nicht, aber der altersbedingte Rückgang der Organfunktion und der pharmakodynamischen Empfindlichkeit kann beeinflussen, wie sich der Genotyp in Arzneimittelexposition und -wirkung umsetzt, daher werden die Ergebnisse im physiologischen Kontext des älteren Patienten interpretiert.

Was ist Phänokonversion und warum ist sie bei älteren Erwachsenen wichtig?

Phänokonversion liegt vor, wenn gleichzeitig verabreichte Medikamente einen genetisch normalen Metabolisierer dazu bringen, sich wie ein langsamer oder ultraschneller zu verhalten; sie ist bei älteren Erwachsenen wichtig, weil Polypharmazie häufig ist und dazu führen kann, dass der beobachtete Phänotyp vom vorhergesagten Genotyp abweicht.