Pharmakokinetik in speziellen Populationen (Geriatrie, Pädiatrie, Schwangerschaft)

Sehr junge Menschen, ältere Menschen und schwangere Personen weisen jeweils eine Physiologie auf, die sich systematisch von der eines typischen Erwachsenen unterscheidet, sodass dieselbe Dosis eine deutlich unterschiedliche Arzneimittelexposition hervorrufen kann. Bei Kindern prägen die Organreifung und der entwicklungsbedingte Anstieg metabolisierender Enzyme (Ontogenese) die Disposition; bei älteren Erwachsenen reduzieren die abnehmende Organfunktion und die sich ändernde Körperzusammensetzung die Clearance und verändern die Verteilung; in der Schwangerschaft verschieben große physiologische Veränderungen die Absorption, Distribution, den Metabolismus und die Elimination.

Definition

Spezielle Populationspharmakokinetik ist die Untersuchung, wie die Physiologie unterschiedlicher Lebensphasen – Kindheit, hohes Alter und Schwangerschaft – die Absorption, Distribution, den Metabolismus und die Elimination von Arzneimitteln systematisch verändert, wodurch Expositionen entstehen, die sich von denen eines typischen nicht-schwangeren Erwachsenen unterscheiden.

Scope

Dieses Thema behandelt die physiologischen Lebensphasen, die die pharmakokinetische Variabilität bestimmen: die entwicklungsbedingte Ontogenese von Enzymen und Organfunktionen bei Säuglingen und Kindern; die Auswirkungen des Alterns auf die hepatische und renale Clearance und die Körperzusammensetzung; und die physiologischen Anpassungen der Schwangerschaft, die die Arzneimitteldisposition verändern. Es handelt sich um ein Referenz- und Bildungsthema und bietet keine Dosierungsanleitung für eine dieser Gruppen.

Core questions

• Wie verändert die Enzym- und Organontogenese die Arzneimitteldisposition bei Säuglingen und Kindern?
• Wie verändert das Altern die hepatische und renale Clearance und die Körperzusammensetzung?
• Welche physiologischen Veränderungen der Schwangerschaft gestalten die Pharmakokinetik um?
• Warum kann dieselbe Dosis über verschiedene Lebensphasen hinweg sehr unterschiedliche Expositionen hervorrufen?

Key concepts

• Entwicklungspharmakologie (Ontogenese)
• Enzymreifung im Säuglingsalter
• Altersbedingter Rückgang der renalen und hepatischen Clearance
• Veränderungen der Körperzusammensetzung und des Wassergehalts
• Plasmaproteinbindung über Lebensphasen hinweg
• Physiologische Veränderungen der Schwangerschaft
• Interindividuelle und lebensphasenbedingte Variabilität

Mechanisms

Bei Kindern reifen die Aktivitäten metabolisierender Enzyme und die Funktionen von Niere und Leber in den ersten Lebensjahren, sodass Neugeborene und Säuglinge Medikamente sehr unterschiedlich von älteren Kindern und Erwachsenen verarbeiten können und die Disposition sich mit dem Entwicklungsalter und nicht nur mit dem Gewicht ändert (Kearns et al., 2003). Bei älteren Erwachsenen neigen die glomeruläre Filtration und der hepatische Blutfluss dazu, abzunehmen, die fettfreie Körpermasse und das Gesamtkörperwasser sinken, während der Fettanteil steigt, und die Plasmaproteinspiegel können sich ändern, was zusammen die Clearance reduziert und das Verteilungsvolumen verändert (Klotz, 2009). In der Schwangerschaft verschieben Zunahmen des Plasmavolumens, des Herzzeitvolumens, der glomerulären Filtration und der hormonell bedingten Aktivität bestimmter metabolisierender Enzyme und Transporter die Absorption, Distribution, den Metabolismus und die Elimination, sodass sich die Exposition vieler Medikamente im Verlauf der Schwangerschaft ändert (Isoherranen & Thummel, 2013).

Clinical relevance

Da die Lebensphase eine der stärksten Quellen pharmakokinetischer Variabilität ist, sind spezielle Populationen ein zentrales Anliegen der Evidenzbewertung und der regulatorischen Anforderungen für die Untersuchung von Arzneimitteln bei Kindern, älteren Erwachsenen und in der Schwangerschaft. Dieser Eintrag erläutert die zugrunde liegende Physiologie zu Referenz- und Bildungszwecken; er beschreibt, wie sich die Disposition ändert, und ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen für irgendeine Population.

Evidence & guidelines

Das mechanistische Bild basiert auf entwicklungs-, geriatrie- und schwangerschaftspharmakologischen Übersichten. Regulierungsbehörden halten Leitlinien zur Durchführung pädiatrischer, geriatrischer und schwangerschaftsbezogener pharmakokinetischer Studien sowie zur Extrapolation von Erwachsenendaten vor, die die anerkannten Dispositionsunterschiede in diesen Gruppen widerspiegeln.

History

Pädiatrische Arzneimittelkatastrophen Mitte des 20. Jahrhunderts unterstrichen, dass Kinder keine kleinen Erwachsenen sind, was das von Kearns und Kollegen konsolidierte Feld der Entwicklungspharmakologie vorantrieb. Parallele Arbeiten kartierten die Auswirkungen des Alterns auf die Arzneimittelverarbeitung, und spätere Forschungen charakterisierten die erheblichen pharmakokinetischen Veränderungen der Schwangerschaft, wodurch alle drei als eigenständige spezielle Populationen etabliert wurden.

Key figures

• Gregory L. Kearns
• Ulrich Klotz
• Nina Isoherranen
• Kenneth E. Thummel

Seminal works

• kearns-2003
• klotz-2009
• isoherranen-thummel-2013

Frequently asked questions

Warum werden Kinder in der Pharmakokinetik nicht einfach als kleine Erwachsene behandelt?

Ihre metabolisierenden Enzyme und Organfunktionen reifen im Laufe der Zeit, sodass die Arzneimittelverarbeitung vom Entwicklungsstadium und nicht nur von der Körpergröße abhängt und die Disposition sich erheblich von der Erwachsener unterscheiden kann.

Wie verändert die Schwangerschaft die Arzneimittelpharmakokinetik?

Die Schwangerschaft erhöht das Plasmavolumen, das Herzzeitvolumen und die Nierenfiltration und verändert die Aktivität einiger metabolisierender Enzyme, sodass sich die Absorption, Distribution, der Metabolismus und die Elimination vieler Arzneimittel im Verlauf der Schwangerschaft verschieben.