Hepatotoxizität und medikamenteninduzierte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist eine Leberschädigung, die durch Medikamente, pflanzliche Produkte oder andere Chemikalien verursacht wird. Da die Leber der Hauptort des Arzneimittelstoffwechsels im Körper ist, ist sie besonders reaktiven Metaboliten ausgesetzt, und die medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) ist sowohl ein Hauptgrund für den Rückzug von Medikamenten vom Markt als auch eine wichtige Ursache für akutes Leberversagen.

Definition

Hepatotoxizität oder medikamenteninduzierte Leberschädigung ist eine Schädigung der Leber – von asymptomatischen Enzymwerterhöhungen bis hin zu hepatozellulärer Nekrose und akutem Leberversagen –, die auf die Exposition gegenüber einem Medikament, einem pflanzlichen oder Nahrungsergänzungsmittel oder einem anderen Xenobiotikum zurückzuführen ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die Muster chemisch induzierter Leberschädigungen, die Unterscheidung zwischen intrinsischer (dosisabhängiger, vorhersehbarer) und idiosynkratischer (wirtsabhängiger, weitgehend unvorhersehbarer) Hepatotoxizität, die Hauptmechanismen der hepatozellulären Schädigung und die Art und Weise, wie DILI erkannt und klassifiziert wird. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag, nicht um eine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung.

Core questions

• Was unterscheidet intrinsische von idiosynkratischen medikamenteninduzierten Leberschädigungen?
• Warum ist die Leber besonders anfällig für chemische Schädigungen?
• Wie werden hepatozelluläre, cholestatische und gemischte Schädigungsmuster definiert?
• Wie wird eine Leberschädigung einem bestimmten Medikament zugeschrieben?

Key concepts

• Intrinsische (dosisabhängige) Hepatotoxizität
• Idiosynkratische Hepatotoxizität
• Hepatozelluläre vs. cholestatische vs. gemischte Schädigung
• Reaktive Metaboliten und Glutathion-Depletion
• R-Wert-Musterklassifikation
• Hy's Law

Key theories

Hypothese der reaktiven Metaboliten

Viele Hepatotoxine sind an sich nicht toxisch, werden aber durch hepatische Enzyme (insbesondere Cytochrom P450) zu reaktiven Metaboliten bioaktiviert, die zelluläre Proteine binden, Glutathion verbrauchen und oxidativen Stress sowie Zelltod auslösen; Paracetamol ist das archetypische Beispiel für dosisabhängige Schädigungen auf diesem Weg.

Mechanisms

Die Leber erhält Blut aus dem Pfortaderkreislauf und ist reich an arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, sodass sie hohen Konzentrationen aufgenommener Chemikalien und aller von ihr erzeugten reaktiven Metaboliten ausgesetzt ist. Intrinsische Hepatotoxine, wie Paracetamol bei Überdosierung, verursachen eine vorhersehbare, dosisabhängige Schädigung, indem sie reaktive Metaboliten erzeugen, die schützendes Glutathion überwältigen und Hepatozyten schädigen. Idiosynkratische Schädigungen sind weitgehend dosisunabhängig und hängen von Wirtsfaktoren ab, einschließlich Immun- und adaptiver Reaktionen, was sie für jedes einzelne Medikament selten, aber kollektiv bedeutsam macht; vorgeschlagene Mechanismen umfassen die Haptenisierung von Proteinen durch reaktive Metaboliten, mitochondriale Schädigung und adaptive Immunaktivierung (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

Medikamenteninduzierte Leberschädigung ist ein wichtiges Anliegen in der Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz und eine anerkannte Ursache für akutes Leberversagen. Das Konzept des Hy's Law – dass eine hepatozelluläre Schädigung, die von Gelbsucht begleitet wird, eine ernste Prognose signalisiert – veranschaulicht, wie Muster von Lebertestanomalien als Sicherheitssignale interpretiert werden. Dieser Eintrag beschreibt, wie Hepatotoxizität verstanden und klassifiziert wird, und ist keine Grundlage für individuelle Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

In einem großen prospektiven US-amerikanischen Register waren Antimikrobika die häufigste Klasse von Wirkstoffen, die bei idiosynkratischen medikamenteninduzierten Leberschädigungen eine Rolle spielten, und pflanzliche sowie Nahrungsergänzungsmittel machten einen erheblichen Anteil der Fälle aus; eine beträchtliche Minderheit der Patienten hatte anhaltende oder schwere Schädigungen (Chalasani et al., 2008). Paracetamol-Toxizität ist separat eine der führenden identifizierbaren Ursachen für akutes Leberversagen in vielen Ländern.

History

Das systematische Verständnis der Arzneimittel-Hepatotoxizität verdankt viel Hyman Zimmerman, dessen Beobachtungen zur Gelbsucht, die eine hepatozelluläre Schädigung begleitet, als Hy's Law kodifiziert wurden. Prospektive Register wie das United States Drug-Induced Liver Injury Network charakterisierten später die Ursachen und Ergebnisse idiosynkratischer Schädigungen in der zeitgenössischen Praxis (Chalasani et al., 2008).

Debates

Wie kann idiosynkratische medikamenteninduzierte Leberschädigung vorhergesagt werden?

Da idiosynkratische Schädigungen selten und wirtsabhängig sind, sind sie in präklinischen Studien schwer zu erkennen; die relativen Beiträge metabolischer, mitochondrialer und immunologischer Mechanismen sowie der Wert genetischer Risikomarker bleiben offene Fragen.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und idiosynkratischer Hepatotoxizität?

Intrinsische Hepatotoxizität ist dosisabhängig und weitgehend vorhersehbar, wie bei einer Paracetamol-Überdosierung. Idiosynkratische Hepatotoxizität ist meist dosisunabhängig, hängt von Wirtsfaktoren ab und ist für jedes einzelne Medikament selten und schwer vorhersehbar.

Warum ist die Leber so oft das Organ, das durch Medikamente geschädigt wird?

Die Leber empfängt aufgenommene Chemikalien über den Pfortaderkreislauf und ist der Hauptort des Arzneimittelstoffwechsels, sodass sie sowohl hohen Arzneimittelkonzentrationen als auch den von ihr produzierten reaktiven Metaboliten ausgesetzt ist.