Notch-Signalweg

Die Notch-Signalübertragung ist ein Kurzstrecken-Kommunikationssystem zwischen benachbarten Zellen, bei dem ein membrangebundener Ligand auf einer Zelle einen Notch-Rezeptor auf einer angrenzenden Zelle aktiviert. Die Aktivierung löst die Spaltung des Rezeptors und die Freisetzung seiner intrazellulären Domäne aus, die zum Zellkern wandert und direkt die Transkription reguliert, was Notch zu einem bemerkenswert direkten Weg von einem Zellkontakt-Ereignis zur Genexpression macht.

Definition

Die Notch-Signalübertragung ist ein juxtakriner Signalweg, bei dem ein Transmembranligand auf einer signalgebenden Zelle einen Notch-Rezeptor auf einer benachbarten Zelle bindet, was sequentielle proteolytische Spaltungen auslöst, die die intrazelluläre Notch-Domäne (NICD) freisetzen; NICD tritt in den Zellkern ein und bildet einen transkriptionellen Aktivator-Komplex an Zielgenen.

Scope

Der Eintrag behandelt die Ligand-Rezeptor-Interaktion, die regulierte Proteolyse, die die intrazelluläre Notch-Domäne freisetzt, ihre Funktion als Transkriptionsregulator und die Rolle des Signalwegs bei Entwicklung und Krankheit. Es handelt sich um Referenzmaterial zum Mechanismus, nicht um klinische Leitlinien.

Core questions

• Wie erzeugt direkter Zell-zu-Zell-Kontakt ein nukleäres Signal?
• Welche Rolle spielt die regulierte Proteolyse bei der Aktivierung?
• Wie steuert Notch Zellschicksalsentscheidungen zwischen benachbarten Zellen?
• Warum kann derselbe Signalweg in verschiedenen Geweben onkogen oder tumorunterdrückend wirken?

Key concepts

• Juxtakrine (Zellkontakt-) Signalübertragung
• Notch-Rezeptoren und DSL-Liganden
• Regulierte intramembranöse Proteolyse
• Gamma-Sekretase-Spaltung
• Intrazelluläre Notch-Domäne (NICD)
• CSL/RBP-J-Transkriptionskomplex
• Laterale Inhibition und Zellschicksalswahl

Mechanisms

Ein Transmembranligand der DSL-Familie auf einer Zelle bindet einen Notch-Rezeptor auf einer benachbarten Zelle. Die Ligandenbindung, oft gekoppelt an mechanischen Zug, setzt den Rezeptor sukzessiven proteolytischen Spaltungen aus, wobei die letzte durch den Gamma-Sekretase-Komplex durchgeführt wird, der die intrazelluläre Notch-Domäne (NICD) von der Membran freisetzt. NICD transloziert in den Zellkern und bindet das CSL/RBP-J-DNA-bindende Protein zusammen mit Koaktivatoren, wodurch ein repressiver Komplex in einen Aktivator von Notch-Zielgenen umgewandelt wird (Kopan & Ilagan, 2009). Da die Aktivierung den Rezeptor verbraucht, ist die Reaktion intrinsisch transient und eng an den fortlaufenden Zellkontakt gebunden. Der Signalweg integriert Signale, um Schicksalsentscheidungen in vielen Entwicklungskontexten zu steuern (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Notch-Komponenten sind bei verschiedenen Krebsarten mutiert, wobei der Signalweg je nach Gewebekontext entweder aktivierend oder suppressiv wirken kann, und vererbte Notch-Mutationen verursachen Entwicklungs- und Gefäßstörungen (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Dieser Eintrag fasst diese Assoziationen als Hintergrundwissen zusammen und ist keine Grundlage für Diagnose oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Die Notch-Biologie ist durch Entwicklungsgenetik, Biochemie und Strukturstudien etabliert, die in maßgeblichen Übersichtsartikeln zusammengefasst sind, und ist Referenzwissenschaft und nicht Gegenstand klinischer Leitlinien. Die zitierten Übersichtsartikel repräsentieren den Konsensmechanismus.

History

Das Notch-Gen wurde zuerst bei Drosophila beschrieben, wo ein teilweiser Verlust gekerbte Flügelränder hervorrief, und jahrzehntelange genetische Arbeit etablierte seine Rolle bei Zellschicksalsentscheidungen. Molekulare Studien identifizierten dann die Rezeptoren, Liganden und den proteolytischen Aktivierungsmechanismus, was in der modernen Ansicht von Notch als einem regulierten Proteolyseweg mündete, der direkt in die Transkription mündet.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Warum signalisiert Notch nur zwischen sich berührenden Zellen?

Sowohl der Ligand als auch der Rezeptor sind in den Membranen benachbarter Zellen verankert, sodass die Aktivierung direkten physischen Kontakt erfordert; es handelt sich um ein juxtakrines und kein diffundierbares Signal.

Was ist die intrazelluläre Notch-Domäne?

Es ist der Teil des Notch-Rezeptors, der bei Aktivierung von der Membran abgeschnitten wird und dann im Zellkern als Teil eines transkriptionsaktivierenden Komplexes an Zielgenen wirkt.