Monoklonale Antikörper in der Transplantation

Antikörpertherapien in der Transplantation sind biologische Wirkstoffe – monoklonale Antikörper und verwandte polyklonale Präparate –, die auf spezifische Immunzellen oder Rezeptoren abzielen, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern oder zu behandeln. Dazu gehören deplettierende Wirkstoffe, die Lymphozyten entfernen, nicht-deplettierende Wirkstoffe, die Aktivierungsrezeptoren blockieren, und der Kostimulationsblocker Belatacept. Sie werden hauptsächlich zur Induktion zum Zeitpunkt der Transplantation oder zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt.

Definition

Antikörperbasierte Immunsuppressiva sind biologische Wirkstoffe, die an definierte molekulare Zielstrukturen auf Immunzellen binden – diese Zellen deplettieren, Aktivierungsrezeptoren blockieren oder die Kostimulation unterbrechen –, um die Alloimmunantwort bei Transplantationen zu unterdrücken.

Scope

Dieses Thema behandelt die antikörperbasierten Immunsuppressiva, die in der Transplantation eingesetzt werden, gruppiert nach ihrem Mechanismus: deplettierende Antikörper (wie Antithymozytenglobulin und Alemtuzumab), nicht-deplettierende Rezeptor-blockierende Antikörper (wie der Interleukin-2-Rezeptorantagonist Basiliximab), der B-Zell-deplettierende Antikörper Rituximab und der Fusionsprotein-Kostimulationsblocker Belatacept. Es werden auch ihre Rollen bei der Induktion und bei der antikörpervermittelten Abstoßung beleuchtet. Obwohl der übergeordnete Deskriptor monoklonale Antikörper ist, umfasst das Thema der Vollständigkeit halber auch eng verwandte polyklonale und Fusionsprotein-Biologika. Es handelt sich um Referenzmaterial, nicht um eine Leitlinie zur Verschreibung.

Core questions

• Wie unterscheiden sich deplettierende und nicht-deplettierende Antikörpertherapien im Mechanismus?
• Warum werden Antikörperwirkstoffe hauptsächlich zur Induktion oder zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen und nicht zur Langzeit-Erhaltungstherapie eingesetzt?
• Wie unterscheidet sich die Kostimulationsblockade mit Belatacept von der konventionellen niedermolekularen Immunsuppression?
• Welche Rolle spielen B-Zell- und antikörpergerichtete Therapien bei der antikörpervermittelten Abstoßung?

Key concepts

• Deplettierende Antikörper (Antithymozytenglobulin, Alemtuzumab)
• Interleukin-2-Rezeptorantagonist (Basiliximab)
• Kostimulationsblockade (Belatacept)
• B-Zell-Depletion (Rituximab)
• Induktionsimmunsuppression
• Antikörpervermittelte Abstoßung

Mechanisms

Antikörperwirkstoffe wirken auf definierte Zielstrukturen und nicht auf breite intrazelluläre Signalwege. Deplettierende Präparate – polyklonales Kaninchen-Antithymozytenglobulin und der Anti-CD52-monoklonale Antikörper Alemtuzumab – binden an Lymphozyten-Oberflächenantigene und verursachen eine ausgeprägte, lang anhaltende Depletion von T-Zellen (und anderen Zellen), was eine intensive frühe Suppression bewirkt. Nicht-deplettierende Wirkstoffe wie der Anti-CD25-monoklonale Antikörper Basiliximab blockieren den Interleukin-2-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen und dämpfen deren Reaktion ohne Depletion. Belatacept, ein CTLA-4-Immunglobulin-Fusionsprotein, bindet CD80/CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen, um das kostimulatorische zweite Signal zu blockieren, das für die vollständige T-Zell-Aktivierung erforderlich ist, und bietet eine Calcineurin-Inhibitor-freie Erhaltungsoption. Rituximab deplettiert CD20-positive B-Zellen und wird in antikörpergerichteten Situationen wie der antikörpervermittelten Abstoßung und der Desensibilisierung eingesetzt.

Clinical relevance

Antikörpertherapien ermöglichen eine Anpassung der Induktionsintensität an das immunologische Risiko und bieten Behandlungsoptionen für zelluläre und antikörpervermittelte Abstoßungsreaktionen, während die Kostimulationsblockade eine Möglichkeit bietet, die Toxizität von Calcineurin-Inhibitoren zu vermeiden. Dieser Eintrag beschreibt die Mechanismen und Rollen dieser Biologika als Referenz und ist keine Grundlage für die Auswahl von Wirkstoffen oder die Dosierung bei einzelnen Patienten.

History

Polyklonale Antilymphozyten- und Antithymozytenpräparate waren frühe Antikörpertherapien, zu denen später der murine Anti-CD3-monoklonale Antikörper Muromonab hinzukam. Der Interleukin-2-Rezeptorantagonist Basiliximab stellte einen gut verträglichen nicht-deplettierenden Induktionswirkstoff dar, während Alemtuzumab eine potente Depletion ermöglichte. Randomisierte Studien wie der Vergleich von Antithymozytenglobulin mit Basiliximab und die 3C-Studie zur Alemtuzumab-basierten Induktion klärten die relativen Rollen dieser Wirkstoffe, und Belatacept führte die Kostimulationsblockade als Calcineurin-sparende Erhaltungsstrategie ein.

Debates

Welche Induktionsantikörperstrategie ist für ein gegebenes immunologisches Risiko vorzuziehen?

Lymphozyten-deplettierende Wirkstoffe reduzieren frühe Abstoßungsreaktionen stärker als Interleukin-2-Rezeptorantagonisten, bergen aber größere Infektions- und andere Risiken, sodass die Wahl zwischen deplettierender und nicht-deplettierender Induktion vom Abstoßungsrisiko des Empfängers abhängt und nicht allgemein geklärt ist.

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen deplettierenden und nicht-deplettierenden Antikörpertherapien?

Deplettierende Wirkstoffe (wie Antithymozytenglobulin und Alemtuzumab) entfernen Lymphozyten physisch aus dem Kreislauf, was eine intensive und anhaltende Suppression bewirkt, während nicht-deplettierende Wirkstoffe (wie Basiliximab) einen Aktivierungsrezeptor blockieren, ohne die Zellen zu zerstören.

Wie unterscheidet sich Belatacept von Medikamenten wie Tacrolimus?

Belatacept ist ein injizierbares Fusionsprotein, das das kostimulatorische zweite Signal blockiert, das für die vollständige Aktivierung von T-Zellen erforderlich ist, was ein Calcineurin-Inhibitor-freies Regime ermöglicht, während Tacrolimus ein orales niedermolekulares Medikament ist, das Calcineurin innerhalb der T-Zelle hemmt.